综述：日本骨与软组织肿瘤外科的历史贡献与未来展望：从手术创新到全国性协作

《International Orthopaedics》：Historical contributions and future horizons of Japanese orthopaedic oncology: from surgical innovation to nationwide collaborations

　　

摘要 目的 骨与软组织肉瘤（bone and soft tissue sarcomas）是罕见、异质性高的恶性肿瘤，在诊断和治疗上均面临重大挑战。在过去一个世纪中，日本骨科医师在肉瘤诊疗中扮演了兼具主刀外科医师与全面肿瘤学家的独特角色。值此日本骨科学会（Japanese Orthopaedic Association, JOA）成立百年之际，本综述系统总结了日本骨与软组织肿瘤外科的关键历史里程碑与未来展望。 方法 本文采用叙述性综述（narrative synthesis）方法，围绕五大核心领域展开：（1）手术创新（Surgical Innovation）；（2）前沿基础研究与新型治疗（Advanced Basic Research and Novel Therapeutics）；（3）日本骨与软组织肿瘤登记系统（Japan Bone and Soft Tissue Tumor Registry, JBSTTR）；（4）全国性协作研究组与多学科平台（Nationwide Collaborative Research Groups and Multidisciplinary Platforms）；（5）肿瘤骨科学（Onco-Orthopaedics）与未来肌肉骨骼照护。 结果 日本骨肿瘤外科医师建立了定量化手术切缘（quantitative surgical margin）概念，开创了脊柱肿瘤全椎体整块切除术（Total En Bloc Spondylectomy, TES），并发展了再循环处理自体移植物（recycled treated autografts）技术（包括冷冻、巴氏消毒及照射处理）。转化医学研究里程碑涵盖咖啡因增敏化疗（caffeine-potentiated chemotherapy）、肽段免疫治疗（peptide-based immunotherapy）、溶瘤病毒治疗（oncolytic viral therapies）、日本首个研究者发起的肿瘤学临床试验以及碳离子放射治疗（carbon-ion radiotherapy）。此外，通过六十年历史的JBSTTR，以及多个协作研究引擎——日本肌肉骨骼肿瘤学组（Japanese Musculoskeletal Oncology Group, JMOG）、日本临床肿瘤学组骨与软组织肿瘤研究组（Japan Clinical Oncology Group Bone and Soft Tissue Tumor Study Group, JCOG-BSTTSG）和日本尤文肉瘤研究组（Japan Ewing Sarcoma Study Group, JESS）——以及多学科平台日本肉瘤治疗与研究协会（Japanese Association of Sarcoma Treatment and Research, JSTAR），构建了坚实的全国性基础设施。在原发性肉瘤诊疗之外，肿瘤骨科学（Onco-Orthopaedics）的概念框架开创了针对癌症患者运动功能障碍综合征（locomotive syndrome）的整体管理范式，即"癌症运动障碍综合征"（Cancer Locomo）。 结论 日本以外科医师为主导的协作生态系统将手术精准性、转化科学与全国性多学科平台相融合，为推进肌肉骨骼肿瘤学发展提供了可持续的模式。

支柱一：手术创新

20世纪后期，肌肉骨骼肉瘤的治疗经历了从强制性截肢向保肢手术的历史性范式转变。日本骨科医师在建立安全、保留功能的切除及生物重建的肿瘤学与外科基础方面发挥了关键作用。

定量化手术切缘概念

保肢手术依赖于获得足够的切缘以防止局部复发，同时保留关键神经血管结构。Enneking分期系统虽建立了切缘的定性分类（病灶内、边缘性、广泛性和根治性），但在解剖结构复杂的部位常存在观察者间差异。为消除这种模糊性，癌研有明医院的川口智义（Dr. Noriyoshi Kawaguchi）团队引入了定量化切缘评估概念，根据组织对肿瘤侵袭的固有抵抗力将解剖结构系统分类为厚屏障（如深筋膜、关节囊、骨膜及未侵蚀软骨）和薄屏障（如肌外膜、神经外膜或血管外膜）。通过将物理测量与屏障质量指数相结合，外科医师可计算标准化的"定量切缘"。切缘评分与局部复发结局的相关性分析表明，超过2 cm的定量切缘可获得与经典根治性切除相当的局部控制率。该评分框架被JOA肌肉骨骼肿瘤委员会正式采纳，将术前手术规划与术后手术质量评估转变为客观、可重复的标准。

脊柱肿瘤全椎体整块切除术（TES）

原发性脊柱肉瘤和孤立性椎体转移瘤因解剖复杂且邻近脊髓，预后历来不佳。病灶内分块切除常导致肿瘤种植和局部失败。为克服这些局限，金泽大学的富田胜郎（Prof. Katsuro Tomita）团队开发了全椎体整块切除术（TES），通过将受累椎体作为单一连续整体切除，实现完整、无切缘的广泛切除。该技术利用柔性线锯（T-saws）进行后方椎板切断，随后整块摘除椎体并进行刚性环形重建，彻底改变了全球原发性脊柱恶性肿瘤及部分孤立性转移瘤的肿瘤学治疗格局。

使用处理自体移植物进行生物重建

巨大假体及同种异体骨移植常伴随长期机械和生物学并发症，包括松动、结构失败、磨损和感染。为提供持久替代方案，日本骨肿瘤外科医师开创了使用再循环肿瘤承载自体移植物的生物重建技术。该概念利用患者自身切除的肿瘤承载骨，经体外处理灭活所有存活肿瘤细胞，同时保留其解剖形态、结构适配性和骨传导潜能。日本研究者标准化了三种主要的灭活方式：液氮冷冻（-196°C浸泡20分钟诱导完全细胞坏死，同时保留结构强度）；巴氏消毒（60°C–65°C盐水加热30分钟，比高压灭菌更好地保留骨形态发生蛋白）；体外照射（再植入前给予单次高剂量50 Gy照射提供可靠均匀的肿瘤灭活）。这些生物自体移植物技术的最大优势在于完美的解剖匹配、保留关节囊和韧带附着，以及无异物反应的永久性骨整合潜力。由于再循环自体移植物作为灭活支架，宿主-供体连接处骨愈合通常需要较长时间（常为6至12个月或更长，尤其在围手术期化疗下）。为解决这一问题，日本外科医师常将处理自体移植物与补充性带血管骨移植（如游离带血管腓骨移植）或坚强钢板固定相结合，实现高最终愈合率和卓越的长期肢体功能。

假体创新

在生物重建之外，日本骨肿瘤外科医师还开发了专用肿瘤假体创新。为预防术后脱位——股骨近端或髋臼广泛切除的主要缺点——大阪大学的内田淳正（Prof. Atsumasa Uchida）开发了新型约束型肿瘤假体系统。尽管约束型肿瘤假体存在公认的长期机械并发症和感染风险，旨在减轻这些失败模式的新型骨盆假体正在积极研发中。此外，主要由金泽大学研究推动的抗菌碘载钛合金植入物已开发并在日本获得监管批准。该技术通过局部释放元素碘抑制假体周围感染，无全身毒性且不损害骨长入，对免疫功能低下的肿瘤人群具有广阔临床应用前景。

支柱二：前沿基础研究与新型治疗

日本骨肿瘤科学家在连接临床实践与分子生物学及创新治疗方面推动了多项从实验室到临床的重大突破。

基础发现

京都大学的户口田淳也（Prof. Junya Toguchida）团队在阐明RB1基因遗传改变和等位基因特异性印记方面提供了关键突破，并在骨肉瘤中发现了胚系TP53突变。另一项里程碑式协作研究确立了t(X;18)(p11;q11)易位产生的SS18-SSX1或SS18-SSX2融合转录本是滑膜肉瘤的定义性生物学和诊断标志。协作性多组学分析进一步表征了骨与软组织肉瘤（包括脂肪肉瘤和黏液纤维肉瘤）的独特基因组、表观基因组和蛋白质组特征。

咖啡因增敏化疗

金泽大学的土屋弘行（Prof. Hiroaki Tsuchiya）团队开创的咖啡因增敏化疗是日本在肌肉骨骼肿瘤药物化学增敏方面的标志性贡献。该策略利用咖啡因消除DNA损伤药物（如阿霉素、顺铂和异环磷酰胺）诱导的G2/M细胞周期检查点，强制DNA受损的肉瘤细胞进入过早的有丝分裂灾难和凋亡。临床应用中，术前咖啡因联合化疗在骨肉瘤和高级别软组织肉瘤中实现了显著的高组织学缓解率（>90%肿瘤坏死）。这种深度组织学反应允许外科医师在关键神经血管束旁进行有意的边缘性切除，在不影响局部控制或总生存的前提下实现高保肢率。

肽段免疫治疗与溶瘤病毒治疗

札幌医科大学率先开展了早期转化免疫治疗，研究者开发了靶向细胞毒性T淋巴细胞表位的肿瘤抗原特异性肽疫苗，如滑膜肉瘤中的SYT-SSX断裂点肽和骨肉瘤中的乳头瘤病毒结合因子（PBF）。早期临床试验表明，SYT-SSX或PBF衍生肽——尤其与不完全弗氏佐剂和干扰素-α联合使用时——成功诱导抗原特异性CTL反应，并在晚期或转移性病例中实现疾病稳定或部分肿瘤消退。鹿儿岛大学的研究者推进了survivin响应性条件复制腺病毒，该病毒选择性裂解survivin过表达的肉瘤细胞，同时保留周围正常组织，为难治性肿瘤提供了高度靶向的精准方法。

研究者发起的临床试验与新型化疗药物

日本骨科网络主导了一项历史性试验，评估伊马替尼在复发或难治性KIT阳性或PDGFR阳性肉瘤中的疗效。尽管该试验未达到主要终点，但其作为日本修订《药事法》下首个研究者发起的抗癌治疗临床试验具有里程碑意义。利用这些已建立的框架，日本骨科团队随后主导了关键多中心试验，为软组织肉瘤的新型全身药物（包括帕唑帕尼、曲贝替定和艾日布林）获得监管批准。这些药物在2010年代获批后，现已成为全球公认的晚期和转移性软组织肉瘤的标准二线及后续治疗。

碳离子放射治疗

日本骨肿瘤外科医师与放射医学综合研究所合作，确立了碳离子放射治疗作为不可切除骨与软组织肉瘤的根治性治疗手段。碳离子治疗提供优越的剂量定位和高生物学效应，实现卓越的局部控制和总生存率，尤其为不可切除的骶骨脊索瘤和脊柱肉瘤提供了高效的非手术选择。

支柱三：日本骨与软组织肿瘤登记系统（JBSTTR）

支持日本肌肉骨骼肿瘤临床、流行病学和科学进步的核心支柱是JBSTTR，该登记系统连续运行六十年，是世界上运行时间最长的肿瘤特异性登记系统之一。

开创性起源与历史演变

日本全国性登记的构想基础由九州大学的天儿民和（Prof. Tamikazu Amako）教授于1950年代初期奠定，他在日本西部启动了区域性骨肿瘤登记。1962年东京国立癌症中心（NCC）成立后，首任骨科主任前山岩夫（Dr. Iwao Maeyama）将该平台扩展为全国性登记系统。1964年，通过NCC与JOA骨肿瘤委员会的正式合作，全国骨肿瘤登记正式启动，1985年纳入恶性软组织肿瘤。数十年来，数据收集依赖年度纸质提交，手动汇编为登记摘要——即著名的"红皮书"（骨肿瘤）和"蓝皮书"（软组织肿瘤）。2006年在川井章（Dr. Akira Kawai）指导下进行了重大结构现代化，JBSTTR过渡到电子申请系统，并获得NCC和JOA的机构审查委员会（IRB）批准。这一改革使全国认证医疗中心能够进行系统性的五年和十年前瞻性随访追踪。

真实世界证据与未来展望

自2013年开放JBSTTR数据用于二次研究提案以来，该登记系统已支持数十项同行评审科学研究。登记分析涵盖了数千例原发性骨与软组织肉瘤，确立了日本的基准流行病学特征。关键的是，超过40年的纵向登记追踪揭示了人口统计学格局的变化，显示骨肉瘤在中老年人群中的发病率显著增加——从以青少年为中心的单峰分布向以老年人为第二峰的双峰分布转变。通过全国性汇总罕见病例，登记系统实现了对老年骨肉瘤患者、骨盆骨肉瘤管理、超罕见恶性肿瘤（如腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤）的详细评估。此外，登记数据促成了首个亚洲肢体和躯干软组织肉瘤预后列线图的开发。利用倾向评分匹配等高级统计技术，基于登记的研究评估了真实世界手术实践，证明非计划切除（UE）后进行二次再切除虽然总生存率与计划切除（PE）相当，但显著增加了广泛二次手术的需求。尽管取得诸多成功，JBSTTR仍面临当代运营挑战，包括自愿参与临床医师的沉重行政负担、数据完整性和随访流失。为应对这些障碍，登记系统正在进行数字化转型，从独立软件过渡到与医院电子健康记录系统直接集成的安全在线云平台，旨在实现直接数据提取、大幅减少手动数据输入并最小化缺失数据。

支柱四：全国性协作研究组与多学科平台

克服肌肉骨骼肿瘤的内在障碍需要全国性协作、战略协调以及日本各地专业化多机构研究网络的发展。

全国性协作研究组：JMOG、JCOG-BSTTSG和JESS

日本肌肉骨骼肿瘤学组（JMOG）于1981年由帝京大学的立石昭夫（Prof. Akio Tateishi）创立，2011年在上田孝文（Dr. Takafumi Ueda）领导下注册为非营利组织，涵盖约250名专业研究者。JMOG聚焦于全国性回顾性队列研究、前瞻性观察登记和手术结局分析，其科学产出涵盖罕见实体特征、骨肉瘤肺转移发生时机对预后的影响、手术程序与假体相关结局，以及肉瘤患者症状性静脉血栓栓塞的前瞻性评估等关键临床问题。

JCOG骨与软组织肿瘤研究组（JCOG-BSTTSG）于2002年在日本临床肿瘤学组（JCOG）内成立，主导高级别介入性注册试验，开展关键II期和随机III期前瞻性试验以建立全身和手术管理的全球标准。JCOG0304研究确立了阿霉素联合异环磷酰胺围手术期化疗对肢体高级别软组织肉瘤的疗效和长期结局；JCOG1306研究比较了围手术期阿霉素联合异环磷酰胺与吉西他滨联合多西他赛对高危软组织肉瘤的疗效；JCOG0905研究评估了新诊断高级别骨肉瘤术前化疗反应不良者中强化含异环磷酰胺化疗方案的疗效。现代前沿试验包括JCOG1802（2ND-STEP研究，比较晚期软组织肉瘤二线全身治疗药物）、JCOG2102（NACLESS研究，评估局部软组织肉瘤新辅助化疗与立即手术的比较）以及JCOG2214INT（STRASS 2国际协作试验，评估高危腹膜后肉瘤新辅助化疗）。

日本尤文肉瘤研究组（JESS）于2003年2月成立，主要由骨科医师、儿科肿瘤学家和放射肿瘤学家组成的多学科临床试验组。JESS04研究纳入53例患者，实现了71.7%的三年无病生存率和69.6%的五年无病生存率，与欧美多机构协作组报告的结果高度相当。JESS15研究于2016年启动并持续进行中。

多学科协同与JSTAR的崛起

历史上，日本骨科医师担任肉瘤患者的主要全面肿瘤学家。全国行政和医院癌症登记分析证实，骨科医师管理超过70%的原发性骨肉瘤和约40%的软组织肉瘤，以及相当比例的全身治疗。然而，随着30%至60%的肉瘤病例累及非肢体区域或需要新型靶向治疗和免疫治疗，肉瘤管理自然转向21世纪的多维跨学科网络。2017年7月，在国立癌症中心医院川井章（Dr. Akira Kawai）领导下，日本肉瘤治疗与研究协会（JSTAR）成立，作为包容性、多专业学术学会，联合骨科医师、肿瘤内科医师、儿科肿瘤学家、普外科和脏器外科医师、泌尿科医师、整形外科医师、病理学家、放射科医师、基础研究者、专职医疗人员和患者倡导团体。JSTAR除主办年会促进跨学科学术交流外，还积极制定跨专科临床实践指南，开展全国性多学科临床调查，并培育国际协作网络。JSTAR与JOA紧密互补合作，如同"一枚硬币的两面"，将根深蒂固的骨科手术传统与广泛的多学科创新、指南标准化和以患者为中心的倡导相结合。

支柱五：肿瘤骨科学（Onco-Orthopaedics）与未来肌肉骨骼照护

随着全球癌症生存率提高，肿瘤学日益将癌症作为慢性病管理，推动了对功能保留的关键需求。日本骨科医师引领了肿瘤骨科学（Onco-Orthopaedics）的概念发展。

"癌症运动障碍综合征"（Cancer Locomo）概念

传统骨科肿瘤学聚焦于原发性骨与软组织肉瘤，而肿瘤骨科学将骨科照护扩展至所有癌症患者的全面肌肉骨骼管理。帝京大学的河野博隆（Prof. Hirotaka Kawano）开创了这一概念，JOA引入了"Cancer Locomo"——癌症患者的运动障碍综合征——定义为由癌症直接或间接引起的活动能力损害。其病因分为三类：1型（癌症直接影响的运动功能障碍）：骨转移、病理性骨折和脊髓压迫；2型（与癌症治疗相关的运动功能障碍）：肌肉萎缩、肌少症、关节挛缩、化疗诱导的周围神经病变以及因活动减少、手术、全身治疗或放疗导致的骨质疏松；3型（与癌症共存的运动功能障碍）：癌症治疗期间恶化的既存骨关节炎或腰椎管狭窄症。由于可管理的肌肉骨骼问题导致的活动能力丧失常被误归因于全身癌症进展，及时的骨科评估可保留功能状态（Performance Status），使患者能够安全继续主要癌症治疗并维持生活质量。日本各地的多学科骨转移委员会现联合肿瘤学家、骨科医师、放射科医师、姑息治疗专家和物理治疗师，提供协调和主动的照护。作为全球最先进的老龄化社会，日本在生成"Cancer Locomo"管理的新证据和新见解方面具有独特优势。