《Japanese Journal of Ophthalmology》：Epidemiology of macular dystrophy in Japan (2011–2020): a nationwide population-based study
编辑推荐：
目的：旨在利用日本综合性国家医疗索赔数据库描述黄斑营养不良的特征与患病率。研究设计：基于全国性医疗索赔数据库的人群回顾性研究。方法：纳入日本全民健康保险体系覆盖的约1.26亿个体。分析了存储于日本国家健康保险索赔数据库（NDB）中2011年至2020年的健康保
目的：旨在利用日本综合性国家医疗索赔数据库描述黄斑营养不良的特征与患病率。研究设计：基于全国性医疗索赔数据库的人群回顾性研究。方法：纳入日本全民健康保险体系覆盖的约1.26亿个体。分析了存储于日本国家健康保险索赔数据库（NDB）中2011年至2020年的健康保险索赔记录。通过数据库中记录的诊断编码识别黄斑营养不良患者，包括贝斯特卵黄样黄斑营养不良（BVMD）、斯塔加特病（STGD）、视锥/视锥-视杆细胞营养不良或中心性晕轮状脉络膜营养不良（CACD）。计算已诊断黄斑营养不良的人群患病率，并采用世界卫生组织（WHO）标准世界人口计算年龄标准化率。结果：2011年至2020年间，在NDB中共识别出1,268例BVMD患者、460例STGD患者、5,758例视锥/视锥-视杆细胞营养不良患者及280例CACD患者。截至2020年10月1日，相应的患病率分别为每100万人10.05例、3.65例、45.65例和2.35例。结论：这项全国性研究提供了日本黄斑营养不良的最新流行病学估算。这些发现可为黄斑营养不良的临床管理、医疗保健规划及未来研究提供参考。
论文解读：日本黄斑营养不良的全国性流行病学研究
一、研究背景与目的
黄斑营养不良是一组遗传异质性的遗传性视网膜疾病，以黄斑进行性功能障碍和退行性变为特征，最终导致进行性中心视力丧失。该类疾病多在儿童期或成年早期发病，但发病年龄和病程因具体亚型和潜在基因突变而异，累及光感受器、视网膜色素上皮及相关视网膜结构，与年龄相关性黄斑变性在遗传病因和自然史上有所不同。黄斑营养不良谱系包含多种临床和遗传上截然不同的疾病类型，包括贝斯特卵黄样黄斑营养不良（BVMD）、斯塔加特病（STGD）、中心性晕轮状脉络膜营养不良（CACD）以及视锥/视锥-视杆细胞营养不良。尽管每种疾病单独而言均属罕见病，但总体上构成不同年龄段中心视力丧失的重要原因，给患者带来终身视觉、功能和社会心理负担。
尽管具有重要临床意义，黄斑营养不良的流行病学数据仍然有限。现有患病率估算因研究和地区不同而存在差异，且多来自单中心队列、注册研究或相对较小的样本，缺乏全国性综合分析。在日本，厚生劳动省（MHLW）支持的一项全国性调查从眼科机构收集数据以估算遗传性黄斑营养不良患者数，但该研究依赖医疗机构的问卷调查，可能未完全覆盖全国患者人群，导致患病率被低估。此外，自2015年起黄斑营养不良被纳入日本指定难治性疾病项目，但年度统计数据仅报告黄斑营养不良这一宽泛类别，未提供各亚型信息，且注册患者数相对较少。因此，日本仍需能够在人群水平上评估各遗传性黄斑营养不良亚型的全国性流行病学调查。
为全面描述罕见疾病的流行病学特征，基于大样本人群的数据库分析至关重要。日本的国家健康保险索赔和特定体检数据库（NDB）是目前可用的最全面资源，包含覆盖约1.26亿人口中绝大部分（≥95%）医疗服务的健康保险索赔记录，是全球最大的索赔数据库之一。既往利用NDB的研究已评估多种眼科疾病的人群负担、地理分布和临床关联。本研究经MHLW授权，利用NDB调查日本黄斑营养不良的流行病学特征，估算粗患病率和年龄标准化患病率，并描述年龄和性别分布模式及各主要亚型（BVMD、STGD、CACD）的流行病学特征。
二、主要关键技术方法
本研究为基于NDB的回顾性全国人群研究，经京都大学医院及京都大学研究生院机构审查委员会和伦理委员会批准。NDB包含按国际疾病分类第十版（ICD-10）编码的诊断、处方和医疗程序信息，并采用日本特有的七位索赔编码（NDB诊断编码），可实现比单纯ICD-10编码更精细的疾病分类。数据提取时数据库包含2011年至2020年间超过140亿条索赔记录。病例通过NDB诊断编码识别，排除标记为疑似诊断的记录，仅纳入确诊诊断。利用NDB唯一患者标识符（ID0）跨机构关联同一患者记录以避免重复计数，排除2020年10月1日前死亡者。以2020年10月1日日本统计局人口估计为分母计算粗患病率，采用世界卫生组织（WHO）标准世界人口通过直接标准化法计算年龄标准化患病率。统计采用Oracle R Enterprise 1.4.1结合R 3.4.1，患病率及95%置信区间（CI）基于泊松分布假设计算，性别差异采用基于泊松分布的Wald检验，双侧P<0.05为差异有统计学意义。根据MHLW规定，少于10人的单元格不予报告以保护患者隐私，此时使用估计中位数计算相应年龄组患病率。
三、研究结果
1. BVMD的患病率与人口学特征
NDB数据集中共识别出1,268例BVMD患者，其中64.4%为男性。BVMD粗患病率为每100万人10.05例（95%CI 9.50–10.61，约1:100,000），WHO标准世界人口年龄标准化患病率为每100万人7.44例。男性患病率显著高于女性（P<0.001），男性为每100万人13.32例（95%CI 12.40–14.23），女性为每100万人6.96例（95%CI 6.32–7.60）。BVMD见于所有年龄组，患病率随年龄增长逐渐升高，值得注意的是40岁后男性患病率显著增加，而女性保持相对稳定。
2. STGD的患病率与人口学特征
共识别出460例STGD患者，其中44.6%为男性。STGD患病率为每100万人3.65例（95%CI 3.31–3.98，约1:270,000），年龄标准化患病率为每100万人2.63例。女性患病率显著高于男性（P=0.0081），女性为每100万人3.94例（95%CI 3.45–4.42），男性为每100万人3.34例（95%CI 2.88–3.80）。STGD见于所有年龄组，55岁后患病率增加，之后在较高年龄组保持相对稳定。
3. 视锥/视锥-视杆细胞营养不良的患病率与人口学特征
共识别出5,758例视锥/视锥-视杆细胞营养不良患者，其中50.7%为男性。该病患病率为每100万人45.65例（95%CI 44.47–46.82，约1:22,000），年龄标准化患病率为每100万人40.23例。男性患病率显著高于女性（P=0.0018），男性为每100万人47.58例（95%CI 45.85–49.31），女性为每100万人43.81例（95%CI 42.20–45.53）。5至55岁间患病率相对稳定，此后适度增加，在60–64岁年龄组达到峰值。
4. CACD的患病率与人口学特征
共识别出280例CACD患者，其中51.4%为男性。CACD患病率为每100万人2.35例（95%CI 1.96–2.73，约1:430,000），年龄标准化患病率为每100万人1.11例。未观察到显著性别差异（P=0.35），男性为每100万人2.10例（95%CI 1.75–2.45），女性为每100万人2.22例（95%CI 1.96–2.48）。患病率随年龄增长逐步升高。
四、讨论与结论
本研究提供了日本黄斑营养不良最全面的人群层面评估。总体而言，视锥/视锥-视杆细胞营养不良是最常见的亚型，其次为BVMD、STGD和CACD。视锥/视锥-视杆细胞营养不良既往估计患病率约为1/30,000–40,000，本研究观察到的患病率相对较高，可能反映临床实践中视锥营养不良与视锥-视杆细胞营养不良难以区分而合并分析，以及部分患者最初接受非特异性诊断后经进一步检查重新分类。BVMD患病率在不同人群和研究设计中差异较大，本研究中BVMD诊断类别可能同时包含经典早发BVMD和成人发病卵黄样营养不良。STGD在日本患病率低于西方国家常用估计值，与英国前瞻性监测研究报告的较低发病率一致；55岁后患病率增加可能反映长期生存患者的累积、轻症病例延迟诊断或索赔数据库中的诊断重叠。CACD患病率随年龄增长而升高，与报道的25–60岁发病年龄范围一致，相对较低的患病率可能部分反映临床识别困难、诊断延迟或分类错误。
与近期日本MHLW问卷调查研究相比，STGD患病率在两个研究中大致相似，而BVMD和视锥/视锥-视杆细胞营养不良在NDB数据集中被更频繁地识别，差异可能反映两种方法学的不同：问卷调查研究依赖眼科机构自愿报告，可能优先捕获在专科中心管理的患者；索赔数据库则记录更广泛医疗环境中的诊断。本研究存在若干局限性：患病率代表已诊断黄斑营养不良的人群患病率而非真实患病率，可能受未诊断患者和索赔诊断不准确性的双重影响；NDB不含遗传信息或详细临床数据，无法进行基因验证；未就诊个体不会被捕获；MHLW隐私保护规则下少数单元格使用中位数值计算可能引入轻微误差。
结论：这项全国性人群研究利用综合国家索赔数据库提供了日本黄斑营养不良的最新流行病学数据，证实了主要黄斑营养不良亚型存在不同的年龄和性别分布模式，并提供了人群水平患病率估算。这些结果可为未来流行病学研究、临床管理策略以及遗传性视网膜疾病新兴治疗方法的开发奠定重要基础。
