《Journal of Endocrinological Investigation》：Adrenal incidentalomas: 1 mg dexamethasone test result in the context of cardiometabolic risk
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摘要
目的
轻度自主皮质醇分泌（MACS）是肾上腺意外瘤中最常见的激素异常。1 mg地塞米松抑制试验（DST）以1.8 μg/dL为切点用于排除皮质醇增多症，然而一些“无功能”肿瘤可能分泌低于该阈值的皮质醇，潜在地导致不利的心脏代谢特征。本研究旨在评估这一关
摘要
目的
轻度自主皮质醇分泌（MACS）是肾上腺意外瘤中最常见的激素异常。1 mg地塞米松抑制试验（DST）以1.8 μg/dL为切点用于排除皮质醇增多症，然而一些“无功能”肿瘤可能分泌低于该阈值的皮质醇，潜在地导致不利的心脏代谢特征。本研究旨在评估这一关系。
方法
在这项回顾性横断面研究中，分析了2017年至2020年间在一家三级内分泌中心诊治的1,077例肾上腺意外瘤患者的数据。应用纳入标准后，共纳入807例患者。所有患者均接受了1 mg DST。采用受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）分析评估DST后皮质醇浓度与心脏代谢疾病之间的关联，并确定包含冠心病、慢性心力衰竭或糖尿病存在的复合终点的阈值。
结果
患有高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾病的患者，其DST后皮质醇浓度显著升高。然而，在多变量逻辑回归中，校正混杂因素后，DST后皮质醇与复合终点无独立关联，年龄和肥胖仍为显著预测因素。探索性分析提示，皮质醇浓度＞1.37 μg/dL与复合终点患病率升高相关。
结论
低于标准切点的DST后皮质醇浓度可能与肾上腺意外瘤患者的心脏代谢合并症相关。这些发现应谨慎解读，并需前瞻性研究加以证实。
论文解读：1 mg地塞米松抑制试验切点与肾上腺意外瘤心脏代谢风险的再审视
一、研究背景与问题提出
肾上腺意外瘤（adrenal incidentaloma）是指因非肾上腺原因进行影像学检查时偶然发现的直径超过1 cm的肾上腺占位性病变。随着影像学诊断技术的快速发展，肾上腺肿瘤的检出频率逐年增加。此类肿瘤的患病率随年龄增长而升高（40岁时约3%，70岁时约10%），在儿童中罕见（低于0.5%），对临床诊断和医疗预算构成重大挑战。临床决策需要依赖激素评估以及确定肿瘤的良恶性。根据欧洲内分泌学会/欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ECE/ENSAT）指南，所有肾上腺肿瘤直径超过1 cm的患者均应接受1 mg地塞米松抑制试验（dexamethasone suppression test, DST），以血清皮质醇浓度1.8 μg/dL为切点。若1 mg DST后皮质醇浓度＞1.8 μg/dL且无库欣综合征的临床特征，则应诊断为轻度自主皮质醇分泌（mild autonomous cortisol secretion, MACS）。MACS是肾上腺意外瘤中最常见的激素异常，见于20–50%的患者，既往被称为“亚临床皮质醇增多症”或“亚临床库欣综合征”。MACS与动脉粥样硬化、动脉高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病以及2型糖尿病、高脂血症和肥胖等代谢紊乱的关联是目前争论的焦点。近年研究日益提示，传统上因1 mg DST后皮质醇正常抑制（＜1.8 μg/dL）而被认为“无功能”的肾上腺意外瘤，可能仍存在低于现行检测阈值的、临床上相关的轻度自主皮质醇分泌，并与心脏代谢疾病风险增加有关。本研究旨在评估1 mg地塞米松DST的1.8 μg/dL切点对于评估MACS相关心血管风险是否真正最优。该研究发表于《Journal of Endocrinological Investigation》。
二、研究设计与主要发现概述
研究人员开展了一项回顾性横断面研究，分析了2017年至2020年间在克拉科夫大学医院内分泌、肿瘤内分泌、核医学和内科系诊治的1,077例肾上腺意外瘤患者的数据，经纳入标准筛选后最终纳入807例患者。研究比较了患有与皮质醇增多症相关疾病（动脉高血压、冠心病、慢性心力衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病[COPD]和慢性肾病）的患者与无相应疾病患者之间1 mg DST后皮质醇浓度的差异。结果显示，上述疾病患者的DST后皮质醇浓度中位数均显著高于无相应疾病者。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析显示，针对各疾病的最优皮质醇切点大多低于1.8 μg/dL，但皮质醇单独判别能力有限（AUC 0.55–0.62）。在纳入年龄、性别、肥胖和吸烟的多变量逻辑回归模型中，基于ROC衍生阈值的较高DST后皮质醇浓度与多数研究疾病的患病风险增加相关。针对包含冠心病、慢性心力衰竭或糖尿病的复合终点，皮质醇单独分析的AUC为0.56，经Youden指数确定的最优切点为1.37 μg/dL。然而，以皮质醇作为连续变量的多变量逻辑回归中，校正年龄、性别、肥胖和吸烟后，皮质醇并非复合终点的独立预测因素；但探索性分析中，皮质醇浓度高于1.37 μg/dL与复合终点患病率升高相关（AUC=0.756，5折交叉验证后AUC=0.749）。研究结论认为，低于标准切点的DST后皮质醇浓度可能与肾上腺意外瘤患者的心脏代谢合并症相关，但结果属探索性发现，需前瞻性验证。研究的重要意义在于提示现行1.8 μg/dL的单一诊断切点可能不足以全面反映轻度皮质醇分泌过多对心脏代谢风险的影响，临床实践中对DST结果的解读不应完全依赖二元切点，而应结合其他危险因素综合评估。
三、关键技术方法概述
本研究为单中心回顾性横断面研究，数据来源于2017年至2020年间克拉科夫大学医院内分泌科诊治的肾上腺意外瘤患者。主要技术方法包括：1）1 mg过夜地塞米松抑制试验——于23:00给予地塞米松1 mg，次日08:00采用电化学发光免疫分析法（ROCHE Cobas 6000/8000）测定血清皮质醇浓度；2）统计学分析——采用Mann–Whitney U检验比较组间皮质醇浓度差异；3）ROC曲线与曲线下面积（AUC）分析——评估皮质醇浓度对各类心脏代谢疾病的判别能力并确定最优切点（以Youden指数最大化为标准）；4）多变量逻辑回归分析——校正年龄、性别、肥胖和吸烟等混杂因素，评估皮质醇浓度与疾病风险的独立关联；5）5折交叉验证——评估多变量模型判别性能的稳定性。
四、研究结果分述
（1）单疾病分析：皮质醇浓度与疾病关联及最优切点
研究人员比较了各疾病组与无病组的1 mg DST后皮质醇浓度，发现动脉高血压、冠心病、慢性心力衰竭、糖尿病、COPD和慢性肾病患者的中位皮质醇浓度均显著升高（p值介于0.001至0.049之间）。ROC曲线分析显示各疾病的最优皮质醇切点存在差异，动脉高血压最低（1.01 μg/dL），COPD最高（2.33 μg/dL），其余为糖尿病1.20 μg/dL、慢性肾病1.37 μg/dL、冠心病1.46 μg/dL、慢性心力衰竭1.64 μg/dL。所有切点对应的AUC介于0.55–0.62之间，Youden指数介于0.13–0.28，提示单纯皮质醇浓度判别能力有限。
（2）多变量逻辑回归与联合模型判别性能
在调整年龄、性别、肥胖和吸烟的多变量逻辑回归模型中，基于ROC衍生阈值的较高DST后皮质醇浓度显著增加多数疾病的风险，其中COPD关联最强（OR=3.24；p＜0.001），其次为慢性肾病（OR=2.56；p＜0.01）、糖尿病（OR=2.15；p＜0.001）、慢性心力衰竭（OR=1.85；p＜0.04）和冠心病（OR=1.60；p＜0.03），而动脉高血压未达到统计学显著（OR=1.33；p=0.14）。在协变量方面，高龄是多数疾病的独立危险因素，男性与心力衰竭和冠心病风险增加相关，肥胖与糖尿病和高血压风险增加相关，吸烟是COPD的显著独立危险因素。结合皮质醇浓度和临床因素的多变量模型AUC提高至0.73–0.80，其中慢性肾病最高（AUC=0.80），较单纯皮质醇模型的判别能力显著提升。
（3）复合终点分析：探索性切点1.37 μg/dL
研究人员将冠心病、慢性心力衰竭或糖尿病定义为复合终点。皮质醇单独对此终点的判别能力有限（AUC=0.56，SE=0.02），经Youden指数确定的最优切点为1.37 μg/dL。以皮质醇作为连续变量的多变量逻辑回归模型中，校正年龄、性别、肥胖和吸烟后，皮质醇并非复合终点的独立预测因素；但在使用ROC衍生阈值1.37 μg/dL的探索性模型中，皮质醇高于该浓度者患有至少一种研究疾病（冠心病、慢性心力衰竭或糖尿病）的几率显著升高。该模型表现出可接受的判别能力（AUC=0.756），5折交叉验证后保持稳定（AUC=0.749）。
五、讨论与结论
讨论部分指出，MACS日益被认为是与代谢和心血管合并症相关的疾病，尤其是当皮质醇分泌与其他临床变量联合解读而非作为孤立生化指标时。本研究中与糖尿病相关的皮质醇浓度聚集在约1.20 μg/dL，冠心病约1.46 μg/dL，慢性心力衰竭为1.64 μg/dL，COPD的关联浓度更高，提示不同组织对皮质醇的敏感性存在异质性，连接皮质醇过量与不同临床结局的机制可能各不相同。研究人员选择糖尿病、冠心病和慢性心力衰竭作为复合终点，因为这些是既往研究中与MACS和肾上腺意外瘤一致相关的临床相关心脏代谢结局，也是MACS患者临床评估中的主要合并症。高血压因患病率高且在调整分析中判别价值有限未纳入复合终点；COPD和慢性肾病虽经分析但因不传统上被视为MACS的核心心脏代谢表现也未纳入。联合分析发现约1.37 μg/dL的皮质醇浓度最为一致地与复合终点相关，但该值应视为产生假说的探索性结果，而非诊断或预测切点。研究优势包括样本量大和心脏代谢合并症评估全面；局限性包括：所有参与者均为高加索人种且来自单一三级转诊中心，可能限制普适性；未常规测定血清地塞米松浓度，限制了对药物充分暴露的验证；肥胖被视为混杂因素而非结局，但不能排除其为皮质醇与心脏代谢疾病关系中的中间因素；回顾性横断面设计限制因果推断。
研究结论指出，尽管1.8 μg/dL的DST后皮质醇切点仍是定义MACS的标准阈值，但本研究结果表明，肾上腺意外瘤患者即使皮质醇浓度低于该值，仍可能存在与轻度皮质醇过量相关的心脏代谢合并症。在临床实践中，这一发现提示对部分患者（尤其是存在其他危险因素时）应加强代谢和心血管监测，而非仅依赖DST结果的二元解读。这些结果为探索性发现，需经前瞻性验证后方可考虑修改现行诊断阈值。
