《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Barriers and Priorities for Immunotherapy Implementation in Advanced Gastric Cancer: Findings from a Two-Phase Qualitative Study
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背景
免疫治疗已改变了晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）的治疗策略，并相较于标准化疗显示出生存获益。然而，在临床实践中，其应用仍存在异质性。诊断路径、组织管理层面以及地区环境的差异可能导致治疗可及性的延迟。本研究旨在分析上述问
背景
免疫治疗已改变了晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）的治疗策略，并相较于标准化疗显示出生存获益。然而，在临床实践中，其应用仍存在异质性。诊断路径、组织管理层面以及地区环境的差异可能导致治疗可及性的延迟。本研究旨在分析上述问题，并描述可能的共享策略，以改善免疫治疗在意大利AGC中的应用。
材料与方法
分析分两步进行。首先，组织了一个由来自5个国家参考中心的13名肿瘤科医生和病理科医生组成的焦点小组，收集关于免疫治疗生物标志物检测使用情况及日常实践中遇到的主要障碍的信息。基于讨论中涌现的主题，第二步采用共识问卷进行。该问卷发送给一个由19名肿瘤科医生、病理科医生、外科医生、药师和内镜科医生组成的多学科小组。
结果
焦点小组讨论期间报告了若干常见问题。这些问题包括生物标志物检测延迟、各中心间分析前流程的差异、缺乏共享的质量指标，以及组织样本追踪困难，尤其是当样本来自外部医院时。此外，不同专科医生之间的互动有限也常被提及。问卷结果显示，对若干拟议行动达成了高度共识，例如评估地区差异、采用意大利某些肿瘤学网络中已有的组织管理模式、引入新生物标志物并配套专项培训活动，以及使用数字工具支持复杂病例讨论。所有调查条目均达到预设的共识阈值。
结论
本研究识别了影响AGC中免疫治疗实施的若干组织性和诊断性挑战。参与者强调了若干潜在的改进优先事项，包括优化诊断工作流程、加强多学科协作以及促进中心间更紧密的协调。这些发现可为旨在减少临床实践差异性和支持公平获取创新治疗的未来举措提供信息。
**晚期胃癌免疫治疗临床实施的多维障碍与系统化优先事项：一项意大利两阶段定性研究的整合性解读**
**一、研究背景与问题提出**
胃癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，位列全球癌症死亡原因的第四位及常见恶性肿瘤的第五位。其预后恶劣，既源于根治性手术后的高复发倾向，也与其常在晚期阶段才被诊断有关。在欧洲，胃癌五年生存率约为25%，属于预后最差的恶性肿瘤之一。在意大利，每年新发胃癌病例约14,000例，男性五年生存率约30%，女性约35%。对于早期胃癌，外科手术切除仍是主要治疗手段，但即便接受手术，复发风险高，且对既定治疗产生耐药的患者缺乏有效选择，加之一部分患者在确诊时即为晚期，使得总体临床结局常受局限。
对晚期胃癌患者而言，系统性化疗仍是主要治疗手段，相较最佳支持治疗可显著改善总生存期。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已崛起为包括晚期胃癌在内的多种恶性肿瘤的新型标准治疗，显示出良好的临床获益。当ICIs与化疗联合时，在总生存期方面展现出兼具统计学显著性和临床意义的改善。其中，PD-L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）已日益发展为预测免疫治疗应答的潜在生物标志物，并作为临床试验中的分层标志物常规使用。该评分的定义是PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）的数量除以肿瘤细胞总数再乘以100，评分阈值为CPS≥1、CPS≥5和CPS≥10。在胃癌中，PD-L1 CPS≥1通常界定为PD-L1阳性肿瘤。然而，近期研究揭示了不同检测平台和阅片者之间PD-L1评估的差异性，这引发了关于常规临床实践中免疫治疗资格评估一致性的担忧。
尽管支持免疫治疗用于晚期胃癌的证据不断增长，但对于可能影响其在常规临床实践中落地的组织性和诊断性因素，学界关注相对不足。在此背景下，研究人员开展了一项涉及来自五个国家转诊中心的肿瘤科医生和病理科医生的两阶段定性研究，旨在识别影响免疫治疗实施的组织与诊断障碍，并探索优化诊断流程、多学科协作及中心间协调的潜在优先事项。该研究发表于《Journal of Gastrointestinal Cancer》。
**二、研究设计与核心结论**
该研究采用两阶段顺序设计。第一阶段为半结构化焦点小组讨论，旨在深入了解当前临床实践、诊断路径及与免疫治疗实施相关的组织性障碍；第二阶段基于焦点小组中涌现的主题设计结构化共识调查问卷，评估参与者认为最相关的组织与诊断优先事项。研究得出核心结论：晚期胃癌免疫治疗的有效实施受制于生物标志物检测的时间延迟、各中心间分析前流程差异、缺乏共享质量指标、组织样本追踪困难以及不同专科间互动有限等多重因素；参与者高度认同需从优化诊断工作流、强化多学科协作、促进中心间协调等方面进行系统性改进。这些发现为减少临床实践差异、保障患者公平获取创新治疗提供了重要参考。
**三、主要技术方法**
本研究不涉及具体实验操作，主要采用质性研究与共识调查相结合的方法。样本队列方面，焦点小组纳入来自意大利5个转诊中心的13名肿瘤科医生和病理科医生；共识调查问卷发送给由19名肿瘤科医生、病理科医生、外科医生、药师和内镜科医生构成的多学科专家组，其中9名专家完成问卷。主要技术路线包括：（1）焦点小组讨论：由具有定性研究经验的临床心理学家主持，采用半结构化讨论指南，覆盖生物标志物检测可及性、免疫治疗临床经验、组织性障碍与多学科工作流程以及优化策略四个预设主题领域，讨论全程录音并转写，采用主题分析法进行归纳；（2）共识调查：基于焦点小组提炼的主题开发在线问卷，包含18个条目，涵盖分析前流程与检测质量、多学科诊疗路径、地区差异与最佳实践、新兴生物标志物、数字解决方案与专业培训五个主题领域，采用5点Likert量表评估同意程度，将评分4或5定义为同意，预设共识阈值为同意率≥70%；（3）描述性统计：采用频率和百分比对问卷结果进行汇总分析。
**四、研究结果**
**1. 分析前流程与诊断时间线**
焦点小组讨论中，生物标志物检测的延迟，尤其是PD-L1评估的延迟，成为反复出现的关注焦点。各中心的周转时间存在差异，当样本来自外部医院或活检组织有限或欠佳时，耗时更长。多名参与者强调，组织固定、样本充分性和标本运输等分析前因素可能影响生物标志物评估的可靠性和时限。缺乏共享的分析前流程绩效指标被视为机构间差异性的来源之一。
**2. 多学科团队**
所有参与中心均设有运行中的多学科团队（multidisciplinary team，MDT），被认为对协调患者管理和支持多学科决策至关重要。诊断技术和创新疗法的可及性存在地区差异，是讨论中频繁涉及的话题。尽管参与者对MDT运行总体满意度较高，但部分参与者指出，因工作负担繁重，确保所有团队成员持续参与偶尔存在困难。研究人员通过焦点小组访谈发现，参与者强调患者应从诊断阶段早期即进入MDT讨论，以避免遗漏关键步骤。
**3. 地区差异与可及性不公平**
参与者强调了诊断技术和创新疗法可及性方面的显著地区差异，引发了对医疗公平性的关切。这种差异被视为导致生物标志物检测可及性不平等、进而影响适当治疗路径的潜在因素。参与者建议，建立地区或国家层面的监测系统有助于识别诊断工作流的差异，并促进各中心间的更大程度协调。通过焦点小组访谈获知的具体反馈包括"有些患者只有在特定地区才能获得相应诊疗"。
**4. 新兴生物标志物与未来挑战**
参与者虽认可新兴生物标志物（如Claudin 18.2，CLDN18.2）的潜在价值，但报告了在其应用中缺乏经验和结构化培训的问题。障碍包括经验有限、报销和可及性方面的不确定性，以及需要特定培训和共享的临床病理学标准。数名参与者指出，新生物标志物的引入将需要专项培训计划和共享的多学科评估标准。研究人员通过焦点小组讨论得出，将新兴生物标志物整合到常规临床实践中需要配套培训支持。
**5. 数字工具与专业发展**
参与者指出，缺乏结构化的专科间讨论平台是协调护理的一大障碍。在复杂诊断和新兴生物标志物整合的背景下，这一缺口尤为关键。数字平台被认为是潜在的解决方案。此外，结构化教育项目被视为支持多学科团队应对免疫治疗不断演变格局的必要条件。通过焦点小组访谈发现，参与者强调需要"专门的平台供病理科医生讨论疑难病例并共同学习"。
**6. 共识调查结果**
为进一步评估对焦点小组中涌现的优先事项的共识程度，研究人员向19位不同专科的专家发送了结构化问卷，9位专家完成了调查（应答率47%），提供了更广泛的多学科视角。18个调查条目的共识水平在88.9%至100%之间波动，所有条目均达到预设的≥70%共识阈值。共识水平最高的条目集中在旨在改善跨中心标准化与协调的举措上，包括分析前周转时间建议、外部样本监测、病理科医生间结构化同行支持、MDT早期讨论，以及肿瘤科医生与病理科医生在检测策略制定上的更紧密协作。针对区域间差异的解决措施，以及CLDN18.2相关检测的系统性评估与实施，也获得高度共识。对于PD-L1检测质量指标的制定、诊断时PD-L1/MSI/HER2的联合评估、区域最佳实践整合、国家免疫治疗使用观察站的建立、新兴生物标志物的多学科评估，以及用于虚拟切片共享的数字平台使用，共识水平为88.9%。开放式问题回复进一步强调了将HER2、MMR/MSI和PD-L1评估纳入各中心病理报告系统组件的必要性，以及预测性诊断专项培训、临床医生与病理科医生更强协作、分子生物学家更多参与诊断路径、分子检测参考中心建设和中心化分子信息快速获取等优先事项。共识调查采用预先设定的共识阈值（同意率≥70%）判定实质共识。
**五、讨论总结与研究结论**
讨论部分指出，本研究识别的组织性与诊断性障碍与既往文献报道的挑战一致，并提供了这些议题在意大利转诊中心被感知和管理的额外洞见。PD-L1检测的延迟常归因于组织性挑战，包括活检样本质量与数量不稳定、非标准化的分析前流程以及标本运输的物流瓶颈，这些因素可能影响抗原保存和检测结果的可靠性。尽管已有国家和国际指南推荐标准化的PD-L1检测程序，但由于组织约束、培训机会有限和专科胃肠病理医生短缺，其在实际实践中的实施仍不一致。研究人员建议，将部分诊断活动集中化可能有助于提高检测程序的标准化程度并减少中心间差异。本研究识别的优先事项与国际标准一致，如ESMO临床实践指南所强调的强健生物标志物检测基础设施、多学科协作和标准化诊断工作流。皮埃蒙特肿瘤学网络和伦巴第肿瘤学网络中的区域分子肿瘤委员会模式，为通过协调共享诊疗路径和确保经授权实验室统一实践提供了具体范例。值得注意的是，这些挑战可能不仅限于参与中心，随着生物标志物驱动疗法的可及性持续扩大，其在多种医疗环境中均具相关性。虽然本研究未直接评估临床结局，但参与者一致强调，及时的生物标志物评估是晚期胃癌治疗规划的前提，检测延迟可能推迟多学科讨论和治疗决策，尤其当样本来自外部机构或需要额外病理复核时。此外，这些组织性因素还可能影响整体患者体验，并对于卫生政策制定和卫生技术评估具有参考意义。
研究结论：在这项两阶段分析中，研究人员识别了在意大利医疗体系中改善AGC免疫治疗实施方式的若干障碍和实际优先事项。研究结果凸显了多个优先领域，包括及时的生物标志物评估、多学科整合、质量监测、专业培训，以及使用数字工具支持跨中心协作。尽管研究本质上是探索性的，但该研究提供了临床医生认为对优化常规实践中免疫治疗实施至关重要的议题的结构化概览。这些发现可为未来聚焦于强化生物标志物驱动的护理路径并减少其实施差异的组织举措、政策讨论和研究提供支持。
