综述：超越佐贝妥昔单抗：CLDN18.2 的下一代靶向策略

《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Beyond Zolbetuximab: Next-Generation Targeting Strategies for CLDN18.2

　　

摘要

目的

闭锁蛋白 18 亚型 2（CLDN18.2）已成为胃癌和胃食管结合部腺癌中具有临床可行性的靶点。佐贝妥昔单抗联合化疗确立了首个经验证的 CLDN18.2 导向策略，但也凸显了临床上重要的局限性：原发敏感性不全、抗原表达的空间和时间异质性、胃肠道毒性、治疗后生物标志物持续性的不确定性，以及进展后缺乏基于证据的序贯治疗方案。这些局限性加速了抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法、双特异性抗体、T 细胞接合器的开发，以及与化疗或免疫检查点阻滞的合理联合应用。

方法

本综述总结了截至 2026 年 7 月的现有证据，探讨了可能的耐药机制和生物标志物演变，并为未来的临床开发提出了一个谨慎的、特定模式化的框架。

结果

更新的临床数据支持了跨多种治疗模式的原理验证。IBI343 是一种基于 exatecan 的 ADC，显示出抗肿瘤活性，毒性以血液学毒性为主；基于 vedotin 的 ADC 显示出不同的连接子 - 载荷特征，此外还需关注微管相关的累积毒性。satricabtagene autoleucel 的随机二期数据表明，在既往治疗过的疾病中，其无进展生存期优于医师选择的治疗，尽管淋巴细胞清除相关的血细胞减少和细胞因子释放综合征需要专门的基础设施。givastomig 和 IBI389 的早期研究进一步支持了免疫接合策略。

结论

组织免疫组化仍然是治疗选择的参考方法；循环肿瘤 DNA 目前无法重现膜蛋白强度或空间分布，用于 CLDN18.2 重新评估的液体活检方法仍处于研究阶段。