《Journal of Neuro-Oncology》：Long-term outcomes after a randomized phase II trial of nerve growth factor eye drops for optic pathway gliomas: four-year follow-up findings in children
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摘要
目的
此前的双盲、随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验报告了鼠源神经生长因子（mNGF）滴眼液短期治疗（10天）对儿童视路胶质瘤（OPG）患者视功能的有益作用。本研究旨在评估既往参与mNGF Ⅱ期试验的OPG患者队列中临床及神经影像学参数的长期变化。
方法
原纳
摘要
目的
此前的双盲、随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验报告了鼠源神经生长因子（mNGF）滴眼液短期治疗（10天）对儿童视路胶质瘤（OPG）患者视功能的有益作用。本研究旨在评估既往参与mNGF Ⅱ期试验的OPG患者队列中临床及神经影像学参数的长期变化。
方法
原纳入mNGF Ⅱ期试验的18例患者中，15例同意接受为期48个月的临床及神经影像学监测。其中9例最初随机分配至mNGF组，6例分配至安慰剂组；在延长的随访期间未给予任何额外治疗（mNGF、化疗或放疗）。患者每6个月接受一次全面临床及神经眼科检查、视觉诱发电位（VEP）和视网膜电图光负反应（PhNR）检测。脑部MRI每12个月进行一次。
结果
初始与最终随访中位值的比较显示，视力、VEP振幅、PhNR振幅及视野半径均无统计学显著变化。与mNGF试验基线值相比，各项参数均未观察到显著差异。脑部MRI显示所有患者在整个观察期内病情稳定。
结论
这些在原始随机队列观察性延伸中获得的结果表明，短期局部应用mNGF对OPG患儿具有良好的长期安全性和耐受性，四年内视觉和神经影像学状态持续稳定，而非持续治疗有效性的证据。需要进一步开展前瞻性、效能充足且随机化的临床研究，以确认NGF治疗在预防OPG所致视力丧失方面的短期和长期临床疗效。
论文解读文章——mNGF滴眼液治疗儿童视路胶质瘤的四年长期随访研究
一、研究背景与问题
视路胶质瘤（optic pathway glioma, OPG）是儿童期最常见的低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）之一，占所有儿童脑肿瘤的3%–5%。在儿童群体中，OPG通常为毛细胞性星形细胞瘤（WHO I级），其特征是多年缓慢进展且总生存率极高。大多数OPG患儿伴发1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1），约15%–20%的NF1儿童一生中会罹患此类肿瘤。尽管生存率高，OPG却伴随显著的致残风险。肿瘤位置决定了临床表现，进行性视力丧失被视为散发性和NF1相关性OPG最常见且最具破坏性的后果。视力损害可严重影响儿童的生活质量和神经发育，因此保护视功能成为治疗管理的核心目标。当前治疗手段——放疗（8岁以上儿童）或化疗（年龄更小者）——主要旨在控制肿瘤生长，但尚无针对OPG所致视觉功能障碍的疾病特异性治疗。OPG患儿常因视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell, RGC）凋亡而出现视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）变薄。在NF1相关性OPG中，RGC凋亡不仅可源于肿瘤团块对视路的直接机械压迫，也可源于神经纤维蛋白丢失导致的功能缺陷，即Ras通路过度激活、非典型蛋白激酶C磷酸化及细胞内环磷酸腺苷水平降低。临床前研究显示，RGC凋亡之前存在轴突损伤阶段，这界定了一个潜在的治疗窗口。既往多项临床前研究和OPG患者临床试验已证实神经生长因子（nerve growth factor, NGF）具有保护和维持视功能的潜力。NGF通过两类细胞表面受体介导其生物学效应：高亲和力酪氨酸激酶受体TrkA和低亲和力p75神经营养因子受体（p75NTR）。一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验评估了鼠源NGF（murine NGF, mNGF）对OPG患者视功能的作用，结果显示mNGF治疗使电生理参数（PhNR振幅和VEP）较安慰剂组有统计学显著改善，且安全性良好。本文报告该试验受试者48个月延长随访的临床和神经影像学结局。
二、研究目的
本研究旨在评估既往接受过实验性NGF治疗的OPG患者队列在长期观察中的临床及神经影像学参数变化。该延长随访始于原mNGF试验结束后6个月内，未给予任何额外治疗，属对原始随机队列的观察性延伸研究。
三、主要关键技术方法
研究人员回顾性收集了原mNGFⅡ期临床试验中15例患者（9例原接受mNGF，6例接受安慰剂；11例伴NF1）的48个月随访数据。随访期间每6个月进行一次全面临床及神经眼科检查，包括视力（Snellen视力表）、Goldmann视野计检查、闪光视觉诱发电位（VEP）和视网膜电图光负反应（PhNR）；每12个月行脑部MRI。MRI评估由认证儿科神经放射科医师按照低级别胶质瘤神经肿瘤学反应评估（RANO）标准执行。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验和Mann–Whitney U检验，视力类别转换为logMAR等效值。光学相干断层扫描（OCT）因操作可行性限制未纳入标准化结局指标。
四、研究结果
（一）患者特征
15例患者中11例（73.3%）确诊NF1。入组时中位年龄12.6岁（范围：2.6–24岁）；OPG确诊至入组中位时间7.1年。13例曾接受化疗，6例曾行手术切除。肿瘤部位分类：仅视神经（n=3）、视交叉（n=10）、交叉后（n=2）。由于NF1相关性OPG常呈大面积浸润性生长，该分类反映肿瘤中心而非严格局限性病灶。
（二）视力
Wilcoxon符号秩检验显示，基线至随访结束时视力（logMAR）中位数无统计学显著变化（p=1.000）。个体层面，1只眼出现临床意义的下降（>3行），1只眼出现临床意义的改善；30只眼中5只眼发生任何视力变化，其中3只达到临床意义阈值（≥0.3 logMAR，约相当于15个ETDRS字母）。
（三）视觉诱发电位（VEP）
VEP振幅中位数在基线至随访结束期间无统计学显著变化（p=0.685；中位差?0.26，95% CI ?1.60至+0.97，n=15）。VEP相位在整个观察期保持稳定（基线中位数103°，随访结束中位数108°）。
（四）视网膜电图光负反应（PhNR）
PhNR振幅中位数在随访期间无统计学显著变化（p=0.890；中位差?0.46，95% CI ?1.71至+1.85，n=15）。PhNR隐时亦无显著变化（p=0.330）。
（五）视野
Goldmann视野半径比较基线与48个月中位值无统计学显著变化（p=1.000；中位差+0.2°，95% CI ?5.9°至+1.4°，n=15）。然而，重新分析显示：mNGF组每个患者的视野半径较基线均增加或无变化，而安慰剂组每个患者均下降，两组间变化差异在3个月时（p=0.0004）和48个月时（p=0.0004）均有统计学意义。但安慰剂组基线视野半径本身大于mNGF组（中位数17.5°对9.8°；p=0.008），这一差异可能部分反映回归均值或天花板/地板效应。考虑到Goldmann视野计检查的重复测量变异性及年龄依赖性可靠性，研究人员认为该组间差异应谨慎解释，属假设生成而非确证性证据。
（六）神经影像学结局
脑部MRI显示所有患者在延长随访期间均无显著肿瘤体积变化。2例患者（#5和#8）出现约10%的轻微体积增加，但未达到RANO进展标准，被归类为稳定病灶。据此，15例患者在整个四年观察期内均确认为疾病稳定状态。
（七）眼部安全性
四年延长随访期间未观察到脱靶眼部不良事件。每次随访的裂隙灯检查未显示9例接受mNGF患者出现角膜敏感性改变、角膜或晶状体混浊或眼睑异常。
五、讨论与结论
本研究报告了既往参与mNGF随机Ⅱ期试验且延长观察期未接受额外治疗的OPG患儿四年临床和神经影像学结局。主要发现为所评估的视功能参数（包括视力、VEP振幅、PhNR振幅和视野半径）总体稳定，神经影像学状态亦稳定，原始mNGF组与安慰剂组之间除视野变化差异外无显著不同，而这种差异可能反映回归均值而非治疗效应。外源性NGF对RGC存活的神经保护特性已在临床前模型中得到充分证实，其分子机制可能涉及NGF–TrkA信号通路上调抗凋亡介质BCL-2并抑制caspase激活；近年研究还显示rhNGF滴眼液可通过干扰NogoA/p75NTR复合物、抑制Rho/ROCK2信号通路等机制促进轴突再生并减少RGC丢失。关于NGF在OPG中潜在促增殖效应的理论风险，现有证据表明该风险较低：儿童毛细胞性星形细胞瘤以TrkA（其激活与肿瘤细胞增殖存活相关）下调和促凋亡受体p75NTR上调为特征，该受体谱可能部分解释LGG的惰性行为甚至支持NGF的分化诱导作用。四年随访中MRI发现保持稳定，符合儿童毛细胞性星形细胞瘤常表现为长期神经影像学静止的自然病程，初始接受安慰剂分配患者同样呈现相似的长期结局，支持观察到的稳定性主要归因于肿瘤的自然惰性病史。本研究局限性包括：队列规模小（n=15）、观察期无随机化故无法确证治疗特异性长期效应、双眼数据不完全统计独立、OCT未系统纳入延长随访方案。结论如下：对原始随机队列的四年观察性延伸随访证实，短期局部应用mNGF在OPG患儿中具有持续的安全性和良好的耐受性；该非随机延伸阶段未提供mNGF在视觉或神经影像学结局上持续优于安慰剂的明确证据。观察期内神经影像学和功能稳定性为不存在肿瘤刺激等长期不良反应提供了保证。未来需开展前瞻性、效能充分、标准化结局指标的随机临床研究，以确证NGF治疗在预防OPG所致视力丧失中的短期和长期临床疗效。
本研究发表在《Journal of Neuro-Oncology》。
