失眠症状与应激暴露在阿尔茨海默病生物标志物方面的交互作用

《Journal of Neurology》：Insomnia symptoms and stress exposure interact in relation to Alzheimer’s disease biomarkers

　　

背景：多种可改变因素影响阿尔茨海默病（AD）风险。然而，关于这些因素如何相互作用的研究仍很匮乏，限制了对它们在AD发展中作用的理解。本研究旨在评估慢性应激暴露与失眠在AD生物标志物β-淀粉样蛋白（Aβ42）、总tau蛋白（T-Tau）和磷酸化tau蛋白（P-Tau）方面的交互作用。方法：本研究纳入了来自皮质醇与阿尔茨海默病应激（Co-STAR）队列研究的124名无痴呆的记忆门诊患者。失眠症状、应激生活事件（SLEs）和当前感知应激通过问卷自我报告，而AD生物标志物则通过脑脊液（CSF）评估。使用线性回归模型检查了应激与失眠在AD生物标志物方面的横断面交互作用。结果：失眠与SLEs在Aβ42方面存在交互作用。仅在中等至高等失眠评分的个体中，较大的应激原暴露与CSF Aβ42水平降低相关，反映脑内淀粉样蛋白积累增加。未发现总tau或磷酸化tau的交互作用。结论：本研究表明，慢性应激与睡眠障碍在AD病理关联中表现出交互关系，并强调需要进一步研究多种可改变风险因素在AD发展中的交互效应。

论文解读：失眠症状与应激暴露在阿尔茨海默病生物标志物中的交互作用

一、研究背景与问题

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老龄化社会面临的重大公共卫生挑战。AD的特征性病理过程通常通过脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物进行评估，包括反映β-淀粉样蛋白（Aβ）积累的Aβ42水平降低、反映tau蛋白累积的磷酸化tau（P-Tau）升高，以及反映神经变性的总tau（T-Tau）升高。尽管针对Aβ和tau的药物开发屡有尝试，但预防仍是减轻AD负担最有效的手段。2024年《柳叶刀》痴呆预防委员会报告估计，通过减少14种可改变风险因素，高达45%的痴呆病例可被延迟或预防。在诸多潜在可改变因素中，睡眠障碍和慢性应激备受关注。失眠在老年人中常见，已被证实与痴呆风险相关，其机制可能涉及Aβ和tau的清除受损——睡眠促进类淋巴系统活动，而失眠会降低该系统的蛋白清除功能。慢性应激与失眠存在密切的双向关联，且慢性应激本身也可能通过影响Aβ和tau的生成与积累增加AD风险。然而，既往研究多聚焦单一风险因素，对多个密切相关因素之间的交互效应关注不足，导致对AD发病机制的理解不完整。因此，研究人员利用记忆门诊患者队列，探讨慢性应激暴露与失眠症状在AD生物标志物方面的交互作用，以期揭示二者联合效应是否超过单一因素的作用。

二、研究设计与方法

该研究基于瑞典卡罗林斯卡大学医院记忆门诊的“皮质醇与阿尔茨海默病应激”（Cortisol and Stress in Alzheimer’s disease, Co-STAR）队列的基线数据。最终纳入124名无痴呆的记忆门诊患者，其中56名（45.2%）为主观认知下降（SCI），68名（54.8%）为轻度认知障碍（MCI）。失眠症状采用卡罗林斯卡睡眠问卷（Karolinska Sleep Questionnaire, KSQ）中三个条目评估（入睡困难、夜间反复醒来且难以再入睡、早醒），评分范围0~15分。慢性应激暴露通过两个问卷评估：10项感知压力量表（Perceived Stress Scale, PSS）评估近一个月的当前主观压力；16项应激生活事件（stressful life events, SLEs）问卷评估毕生暴露，并按时间（近期≤5年/非近期>5年）和类型（急性/慢性）划分亚量表。AD生物标志物Aβ42、T-Tau、P-Tau181通过腰椎穿刺采集CSF，采用夹心ELISA检测。数据经标准化处理，T-Tau和P-Tau181对数转换，Aβ42进行缩尾处理。采用线性多元回归模型，先调整年龄、性别、教育年限（模型1），再进一步调整睡眠药物使用和抑郁症状（模型2）。为探索非线性关系，模型中加入失眠评分的平方项及应激与平方项的交互项，并逐步剔除不显著项。此外，按性别分层进行敏感性分析。

三、主要研究结果

1. 应激与失眠的关联：更高的当前感知压力（PSS评分）与更严重的失眠症状显著相关（调整模型1和模型2后均成立）。而毕生SLE暴露与失眠的关联在进一步调整抑郁症状后消失，提示抑郁症状可能中介了SLE暴露与失眠之间的关系。2. 线性交互作用：失眠与感知压力在CSF Aβ42水平上存在显著交互（b=-0.008, p=0.033）。在低失眠评分个体中，更大的感知压力与较高CSF Aβ42相关；在高失眠评分个体中，则与较低CSF Aβ42相关。失眠与毕生SLE总量也存在显著交互（b=-0.032, p=0.003），且SLE亚量表（近期SLE、慢性SLE）与失眠的交互同样显著。未发现任何应激指标与失眠在T-Tau或P-Tau181方面的交互作用。3. 非线性交互作用：加入失眠平方项后，PSS与失眠的线性交互不再显著，说明先前发现的PSS交互实际上由失眠与Aβ42之间的倒U型非线性关系所驱动。毕生SLE、非近期SLE、急性SLE、慢性SLE均与失眠评分在Aβ42上呈现非线性交互：在低失眠评分时，SLE暴露增加与Aβ42水平升高相关；在中等至高失眠评分时，SLE暴露增加与Aβ42水平降低相关；但在极高失眠评分时，该关联消失。近期SLE未显示非线性交互，但其线性交互在逐步剔除后仍保留。4. 性别分层敏感性分析：男性和女性中交互方向一致，即高失眠评分下应激与Aβ42的关联系数更负。但总体上，更大SLE暴露在男性中与较高Aβ42相关，在女性中与较低Aβ42相关，样本量较小导致结果需谨慎解读。

四、讨论与结论

本研究发现SLE暴露与失眠在CSF Aβ42水平上存在交互作用，提示应激生活事件仅在失眠存在时才与淀粉样蛋白积累相关。可能的机制涉及：慢性应激相关的糖皮质激素失调促进APP裂解向淀粉样蛋白生成途径偏移，而失眠降低类淋巴系统对Aβ的清除，二者叠加增加Aβ可利用性；应激与失眠均可诱导神经炎症，而Aβ与神经炎症存在双向促进关系，炎症环境有利于淀粉样斑块形成；失眠导致的海马体积缩小可能削弱对HPA轴的调节，使海马更易受应激相关失调影响。未观察到与tau的交互，可能因为失眠症状本身与CSF tau水平缺乏关联，且tau在CSF中的动态变化方向不同于Aβ42，使得交互效应更微弱，现有样本量难以检测。研究人员强调，研究存在横断面设计导致的潜在反向因果、自我报告偏倚、样本量不足以检验性别差异等局限。结论认为，在记忆门诊患者中，失眠症状与毕生应激暴露在CSF Aβ42水平方面存在交互作用：仅在中等至高等失眠症状个体中，更大的应激暴露与更低的CSF Aβ42水平相关。未发现T-Tau或P-Tau181方面的类似交互。当前感知压力与失眠症状相关，而毕生应激暴露与失眠无独立关联。这些发现强调，在AD发展过程中，应重视多种可改变风险因素的交互效应，而不仅仅是单一因素的作用。该研究发表于《Journal of Neurology》，为AD风险因素的联合干预提供了新视角。