《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Smart Adhesive Hydrogel Delivery of Apigenin Attenuates Inflammation and Oxidative Stress in Chronic Wounds
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慢性创面的愈合失败反映了未消退炎症、氧化损伤、血管生成不良和基质转换紊乱所构成的自我强化病理过程，加之创面床异常碱化而进一步加重。芹菜素（apigenin）是一种植物来源的黄酮类化合物，可通过抗氧化和抗炎活性对抗其中多种过程，但其较低的水溶性和较弱的生物利
慢性创面的愈合失败反映了未消退炎症、氧化损伤、血管生成不良和基质转换紊乱所构成的自我强化病理过程，加之创面床异常碱化而进一步加重。芹菜素（apigenin）是一种植物来源的黄酮类化合物，可通过抗氧化和抗炎活性对抗其中多种过程，但其较低的水溶性和较弱的生物利用度使得在缺乏合适载体的情况下局部应用效率低下。为解决这一局限，研究人员将芹菜素掺入pH响应性聚丙烯酸（poly(acrylic acid)）水凝胶中，其中pH依赖性溶胀调节药物释放，使得释放量在碱性条件下增加。本研究的主要贡献在于将pH触发的释放与慢性创面床的碱性相耦联的递送策略，从而使芹菜素优先在标志愈合受损的条件下释放。研究人员对凝胶的黏弹性、表面黏性和跨pH范围的释放特性进行了表征，并将释放的药物在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和成人真皮成纤维细胞（HDFa）上测试了细胞相容性及其对氧化应激（ROS）、炎症信号传导（IL-6）、基质降解（MMP-9）和内皮网络形成的影响。空白凝胶和载药凝胶均具有内聚性和均匀性，并表现出等效的黏附性；载药芹菜素凝胶表现为弹性、剪切变稀固体（在0.5至30 Hz频率范围内G′高于G″）。释放行为符合预期地随pH变化，24小时内从pH 5.5时的8.73±1.41%升至pH 7.4时的12.37±1.15%和pH 8.5时的30.37±3.05%。低微摩尔剂量下细胞活力得以保持，但在50 μM时显著下降（HUVECs降至50.59±8.74%，HDFa降至59.02±15.40%；p<0.0001），因此后续功能实验采用5 μM。在TNF-α刺激的细胞中，芹菜素抑制了HUVECs（36,666±3,257降至28,612±1,867 AU；p<0.01）和HDFa（36,093±3,063降至25,852±2,269 AU；p<0.01）中的ROS，降低了HUVECs（32.66±4.43降至24.56±3.75 pg/mL）和HDFa（31.19±5.26降至15.74±3.83 pg/mL）中的IL-6，并使HDFa中的MMP-9大致减半（477.80±17.97降至201.80±10.75 pg/mL）。该药物还大部分恢复了被TNF-α抑制的内皮管形成能力（3,308±815增至5,428±819 px）。通过同时作用于氧化、炎症和基质降解通路，同时将其释放时机与标志愈合受损的条件相匹配，载芹菜素pH响应水凝胶同时针对慢性创面持续存在的多个驱动因素，值得在更具生理复杂性的创面模型中进一步评估。
## 论文解读
### 研究背景
慢性炎症性创面（包括糖尿病足溃疡）因愈合周期长、复发率高及感染风险增加而构成重大临床与社会经济挑战。其病理环境涵盖持续性炎症、过量活性氧（ROS）生成、血管生成受损、细胞外基质重塑紊乱及细胞迁移能力下降。慢性创面的关键特征之一是创面床pH升高，该碱性环境与持续炎症、蛋白酶活性增加、细菌定植及组织再生受损密切相关；而急性创面在愈合进程中通常趋于酸化。因此，碱性微环境既是愈合受损的标志，也可作为响应性药物递送系统的触发信号。现有治疗多聚焦于创面覆盖、渗出液管理、感染控制和减压，未能直接干预导致愈合延迟的炎症与氧化机制，故亟需能响应慢性创面微环境并递送活性化合物的先进敷料。芹菜素（apigenin）作为天然黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎活性，可调节NF-κB和MAPK信号通路、抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2等炎症介质及胶原酶和透明质酸酶等基质降解酶，但其水溶性差和生物利用度低制约了局部应用。聚丙烯酸（poly(acrylic acid)）基pH响应水凝胶含有可电离羧酸基团，碱性条件下去质子化引发静电排斥和网络溶胀，可实现碱性环境中的增强释放，为慢性创面药物递送提供了合理策略。
### 研究内容与结论
研究人员开发了一种载芹菜素pH响应水凝胶，用于慢性炎症创面的局部化和环境响应性药物递送，系统表征了理化性能、pH依赖性释放、黏附特性和细胞相容性，并通过功能体外实验评估了释放药物对氧化应激、炎症和血管生成行为的影响。结果表明该递送策略可将药物释放与慢性创面病理性碱性微环境对齐，为慢性创面的靶向多功能管理提供了概念验证。该论文发表于《Journal of Pharmaceutical Innovation》。
### 关键技术方法
研究人员采用自由基聚合法合成载芹菜素pH响应聚丙烯酸水凝胶（以N,N′-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂）。通过滚球黏性试验和动态振荡流变学表征凝胶性能；以紫外-可见分光光度法测定载药量和跨pH（5.5、7.4、8.5）的24小时释放曲线。细胞实验使用人脐静脉内皮细胞（HUVECs；PromoCell）和成人真皮成纤维细胞（HDFa；Thermo Fisher
