机器学习指导的丙型肝炎病毒 RdRp 抑制剂发现及其 QM/MM 表征

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Machine-Learning-Guided Discovery of RdRp Inhibitors for Hepatitis C Virus with QM/MM Characterization

　　

摘要

目的

丙型肝炎病毒（HCV）仍然是全球主要的健康负担，NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）中的耐药相关替换限制了当前直接抗病毒药物的长期疗效。因此，迫切需要鉴定具有改进稳定性和类药性的新型抑制剂。

方法

实施了一项综合的多阶段计算机模拟策略，将机器学习驱动的 QSAR 建模与基于结构的对接、长时间尺度分子动力学模拟、MM-GBSA 自由能估算、药代动力学特征分析以及混合 QM/MM 计算相结合。使用包含 2,241 个经验证 NS5B 抑制剂的精选数据集开发了一个基于支持向量回归（SVR）的 QSAR 模型（5 折交叉验证 R2 = 0.8635；R2_train = 0.8619；R2_test = 0.8727；R2_external = 0.8654）。经过验证的模型筛选了 2,460 种天然化合物，并将排名靠前的候选物与 NS5B（PDB ID: 3G86）进行对接，随后进行了 300 ns 的 MD 模拟和电子水平相互作用分析。

结果

QSAR 筛选确定了 342 种超过 μ+σ 活性阈值的化合物。对接分析揭示了几种潜在的命中化合物，其中 HC2 显示出良好的结合能（?10.0 kcal/mol）以及与 TRP397、VAL144、ARG394、GLU143 和 HIS402 的关键相互作用。MD 模拟证实了结构稳定性，RMSD、RMSF、Rg、SASA 和氢键特征保持一致。MM-GBSA 分析表明结合自由能良好（?18.80±4.81 kcal/mol）。QM/MM 计算表明 HC2 具有良好的配体 - 蛋白相互作用，相互作用能为 ?13.61 kcal/mol。ADMET 特征分析表明预测特征总体良好，尽管观察到一些局限性。

结论

HC2 成为一个有前景的 NS5B 抑制剂候选者，显示出稳定的结合、良好的热力学特性以及改进的类药性，值得进一步的实验验证。