综述：人工智能与超高性能计算方法及实验在药物发现中的应用：虚拟筛选、深度学习、分子动力学模拟、ADMET建模与实验验证

《Molecular Biomedicine》：Artificial intelligence and ultra-high performance computing methods and experiments for drug discovery: virtual screening, deep learning, molecular dynamics simulations, ADMET modelling, and experimental validation

　　

近年来，计算机辅助药物发现取得了显著进展，这得益于计算技术在学术界和制药环境中的整合。这一演变以大量关于详细三维结构信息、配体性质及其与治疗靶标相互作用的数据积累为标志。计算能力的增强以及包含数十亿类药物小分子的广泛化学库的可及性进一步促进了这一转变。为了有效利用这些资源，必须采用快速计算方法进行虚拟筛选，其中包括在广阔分子空间中进行基于结构的计算机模拟筛选，并辅以高效的循环分析技术。此外，需要深度学习方法的进步来提高靶标功能和配体特征预测的准确性，即使在没有完整受体结构的情况下也是如此。本文综述讨论了化学空间的扩展、先进虚拟筛选、深度学习、分子动力学（MD）模拟、吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）建模以及药物发现的挑战。它审视了实验验证如何将计算预测与实验室测试相结合，以进行有效的候选物选择。最后，它概述了人工智能驱动的超高性能计算（UHPC）在药物发现中的未来研究方向，为经济地创造更安全、更有效的分子水平疗法提供了新的前景。

引言：药物发现已从偶然观察转变为系统化技术驱动过程，计算机辅助药物设计与虚拟配体筛选等技术进步提升了分子结构优化。然而，制药行业面临研发成本高、周期长且批准率低的持续生产率危机。传统计算模型难以应对人类生物学复杂性，导致临床试验中候选药物因不可预见毒性或疗效不足而失败。

可用化学空间的增加：传统筛选文库的有限多样性阻碍了新型强效配体的发现。传统高通量筛选库仅含5万至50万化合物，命中率低且命中物选择性差。将筛选规模扩展至数十亿未开发类药化合物，可显著增加潜在活性化合物数量，提高发现高选择性或高效力化合物的概率，并利于建立构效关系（SAR）。物理形式文库：物理文库扩展依赖组合化学、亲和选择质谱和DNA编码文库（DEL）等技术。DEL可在单管中控制约10¹⁰化合物，但存在化学多样性受限、假阴性和假阳性风险，可通过机器学习模型优化。按需虚拟文库：虚拟按需文库利用计算方法生成大规模化学空间，如Enamine REAL数据库从2017年约1.6亿分子增长至2022年超过53亿分子。模块化设计支持持续扩展，但需高级化学信息学工具导航。新空间如GalaXi和CHEMriya出现，但功效未知。理论可合成分子数据库和生成式深度学习方法也被探索。虚拟筛选和深度学习方法：超大规模筛选需高精度和高速度，单CPU核心筛选110亿分子需2000多年。需控制假阳性率，采用多种评分函数共识、人工检查等策略。验证流程包括均方根偏差（RMSD）、富集因子和受试者工作特征（ROC）曲线。基于受体结构的筛选：基于结构的虚拟筛选将化合物文库对接至受体构象，使用混合对接漏斗、三维形状匹配等技术。成功案例包括SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）抑制剂发现，从REAL空间筛选获得纳摩尔级抑制剂。基于合成子的模块化方法：V-Synthes方法利用合成子分层枚举，仅枚举和对接部分分子，以约1/100计算资源实现约25%亚微摩尔配体成功率。BioSolveIT的化学空间对接（CSD）更快速但存在片段可靠性问题。定量构效关系方法：QSAR模型建立分子描述符与生物活性关系，如y=f(x₁, x₂,…, x_n)。现代方法包括药效团模型、局部和全局模型，用于预测化合物活性。深度学习和数据驱动方法：深度学习应用于靶标选择、先导优化等。数据驱动方法包括传统机器学习和深度学习，用于预测配体特征和活性。IDG-DREAM挑战评估了机器学习QSAR模型，最佳模型可预测激酶抑制常数，但通用性待提高。人工智能生成候选药物已进入临床试验，如ISM001-055等。混合计算方法：混合方法结合物理和基于数据的模型，如D3R挑战显示结合机器学习的评分优于纯物理方法。利用AlphaFold2模型扩展结构对接至无结构靶标，但基准测试结果不定。混合迭代方法如deep docking加速筛选。药物开发中的分子动力学模拟：MD模拟提供原子级动态信息，应用于靶标构象采样、隐式结合位点发现等。可生成多种构象用于集合对接，提高命中率。利用分子动力学衍生状态的集合对接：传统全原子MD耗时，有偏MD如高斯加速MD加速采样。MD衍生构象优于单个晶体结构，应用于腺苷A₁受体（A1AR）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）等靶标。能量评估：MD模拟通过分子力学-广义Born表面积（MM-GBSA）、分子力学-泊松-玻尔兹曼表面积（MM-PBSA）和伞形采样计算结合自由能，如乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂研究。经典分子动力学模拟的局限性：经典MD需要长模拟时间，存在时间尺度问题。超级计算机如Anton和GPU加速提高效率。粗粒化模型和氢质量再分配（HMR）技术可延长步长。ADMET建模与预测：药物疗效需合适的ADMET特性。Lipinski五规则用于预测口服生物利用度，但非必须。多种软件如admetSAR、SwissADME用于预测。丢弃有价值化合物的风险：因不符合药物相似性而排除候选物可能丢弃有价值药物，如阿卡波糖违反规则但有效。奥希替尼和利拉鲁肽通过优化改善了药代性质。ADMET模型的准确性限制：传统ADMET模型准确性受质疑，需比较多种工具结果以规避错误预测。实验验证与整合：人工智能和计算识别候选物需实验验证。案例包括大麻素受体拮抗剂、盘状结构域受体1（DDR1）抑制剂、Janus激酶3（JAK3）共价抑制剂、PZM21、SARS-CoV-2 Mpro抑制剂Trichostatin A和N3、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）抑制剂等。人工智能和计算识别药物候选物的实验验证：V-Synthes发现大麻素CB1/CB2拮抗剂命中率约30%，生成张量强化学习（GENTRL）设计DDR1抑制剂半数抑制浓度（IC₅₀）为11 nM，共价JAK3抑制剂IC₅₀约40和90 nM，PZM21在体内产生剂量依赖性镇痛，Trichostatin A对SARS-CoV-2的半数有效浓度（EC₅₀）为1.4–2.8 μM，N3的K_obs/[I]为11,200±870 M^?1·s^?1。实验识别药物候选物的计算评估：高斯加速MD（GaMD）模拟MDM2与配体结合，双香豆素类衍生物对接和MD分析显示稳定结合，间苯三酚对α-葡萄糖苷酶的非竞争抑制通过分子对接和MD验证，替考拉宁与Mpro的相互作用通过对接和动力学确认。挑战与潜在解决方案：包括化学空间持续扩展，数据库负空间不足，复杂靶标需组合方法，深度学习应用缺乏广泛性，AlphaFold2基准测试结果不一致，ADMET模型准确性限制，可持续人工智能议程等。易获取化学空间的持续扩展：xREAL空间扩展到约1700亿化合物，MADE构建块等，新化学反应如硫（VI）氟交换（SuFEx）、镍电催化等促进扩展。数据库无法表示“负空间”：PDBbind等数据库缺乏负数据（非结合对），导致AI模型学习偏差；负空间概念用于结合位点模板。结合计算和实验方法研究复杂药物靶标：对于隐式或浅结合口袋、别构位点等复杂靶标，计算单独不够，需结合片段筛选、冷冻电镜、核磁共振等实验方法。深度学习应用缺乏：深度学习需从特定任务扩展到广泛的疾病平台，同时优化多种性质。人工智能基准测试结果不确定：AlphaFold2在虚拟筛选中的表现不一致，回顾性重对接成功率低，但前瞻性筛选可能有效，需精化方法。ADMET模型准确性有限：ADMET预测因训练数据范围有限而出现外推错误，需考虑生物学复杂性。推进生物制药公司内的可持续人工智能议程：制药公司需将可持续性纳入人工智能战略，采用“节俭人工智能”和内部碳定价。结论与展望：人工智能和UHPC将推动计算机驱动药物发现，但需提高模型鲁棒性、整合实验验证。未来，超大规模虚拟筛选和深度学习将更广泛用于命中识别和先导优化，但需持续改进计算模型的准确性和集成度。