直接经鼻给早产儿肺内递送表面活性剂气溶胶的直接接口设计——基于计算流体力学获得的经验教训

《Pharmaceutical Research》：Transnasal Administration of Surfactant Aerosol to the Lungs of Infants Using Direct Interfaces – Lessons Learned from Computational Fluid Dynamics

　　

目的：直接至婴儿（D2I）经鼻气溶胶表面活性剂治疗（AST）为新生儿呼吸道窘迫综合征（RDS）提供了一种有前景的非侵入性替代方案。然而，使用干粉吸入器（DPI）实现高肺递送效率需要仔细优化复杂的流体-颗粒相互作用。本研究使用计算流体力学（CFD）优化婴儿空气射流干粉气溶胶递送系统（iDP-ADS）并推导可迁移的设计原则。方法：将iDP-ADS的CFD模型耦合至31周早产儿鼻-咽几何结构，并与体外测量值进行验证。敏感性分析评估了建模假设（稳态与瞬态、单分散与多分散）以及影响气溶胶递送的关键设计参数，如上游空气容积、接口几何结构、时间依赖性气溶胶发射曲线和驱动流速。结果：CFD模型表现出较强的体外一致性（平均绝对差异2.8%）。在建模方面：标准简化，特别是稳态近似，过高预测了肺传输率（约24%），确立了采用多分散气溶胶的高保真瞬态模拟的必要性。在气溶胶递送方面：集成上游空气容积产生“流体动力屏蔽”，使相对接口损失降低达50%。10 mm扩散路径长度与20°（向内向下）鼻叉对齐在平衡射流耗散的同时最小化鼻腔沉积。气溶胶发射前置装载可防止10–14%剂量被困于解剖死腔。系统特异的最优驱动流速3 L/min实现了约53.5%的气溶胶肺传输率，平衡了雾化效率与湍流驱动传输损失。结论：高效经鼻AST需要平衡常相互竞争的雾化生成物理、传输行为与临床约束。本研究强调CFD作为重要设计工具的价值，为未来建模与实际接口开发提供关键经验。

研究背景与动机

新生儿呼吸道窘迫综合征（RDS）由肺泡表面活性物质缺乏引起，占全球新生儿死亡约15%。当前临床标准治疗需气管插管灌入较大容量液体表面活性剂（1.2–4 mL/kg），伴随气道阻塞、肺泡 flooding、氧合下降、脑血流改变等并发症，且液体推注分布不均致通气-灌注比例失调。气溶胶表面活性剂治疗（AST）可在自主呼吸或非侵入通气下给药，允许更早干预、更低剂量与成本，适合低资源环境。干粉吸入器（DPI）具备处方稳定、低成本、快速大剂量与可控辅料增强增长（EEG）优势。研究人员前期开发的婴儿空气射流干粉气溶胶递送系统（iDP-ADS）耦合鼻持续正压（nCPAP）获37–60%肺传输，但依赖特定CPAP限制推广；提出的直接至婴儿（D2I）方案在短暂中断nCPAP时由iDP-ADS维持正压（PIP≤25±2 cm H₂O，PEEP 6±2 cm H₂O），此前模型EEG配方获约55%传输。然而放大生产后粒径增大使接口损失超20%、鼻-咽（NT）损失达40%，预测肺传输降至约25%；高目标压力进一步降低效率。由于流体-颗粒物理无法仅靠实验解析，研究人员开展本研究以CFD数字孪生识别可控参数并满足目标产品轮廓（TPP：肺递送≥25%最低/≥50%最优，胸外损失≤40%最低/≤30%最优）。

主要技术方法

研究人员采用31周早产儿（约1500 g）真实鼻-咽（NT）几何模型，将iDP-ADS的CFD域定义为接口（单路快速膨胀RE或双路RE）加毛细管出口段耦合NT模型至气管滤器。瞬态模拟以实验测得的时间依赖质量流率（峰值3 L/min，总容积约11.5 mL）为入口边界，湍流强度由雷诺数经验式给出；稳态对照采用Q90（3.24 L/min）充分发展速度入口。颗粒相为离散相模型（DPM），金属壁反射、NT壁捕获并设50 μm均匀粗糙度；初始粒径取激光衍射与NGI实测多分散分布（9个粒径仓，MMAD单RE 1.59 μm/双RE 1.74 μm，span按d₉₀-d₁₀/d₅₀计），瞬态按实验发射曲线分时间步注入共约52–58万颗粒，悬浮粒子终态归为损失。流场求解用Ansys Fluent 2024R2，低雷诺数k-ω SST模型，二阶精度，SIMPLEC耦合，近壁y⁺≈1多面体网格；模型以体外沉积分数（设备留量校正后）验证，绝对差≤4.9%、相对差≤24.6%。

研究结果

In Vitro Testing Data of Preliminary Designs and CFD Validation

研究人员对单RE与双RE接口行体外沉积：双RE的MMAD 1.74±0.02 μm、单RE 1.59±0.01 μm；单RE因射流动量高致NT沉积32.9%、肺传输28.9%，双RE NT沉积24.9%、肺传输32.9%。CFD预测与体外趋势一致，平均绝对差2.8%，单RE接口区CFD高估3.5%（17.9% vs 14.4%）但因绝对小且物理合理；双RE滤器CFD高估4.9%（相对14.8%）对应NT低估，归因为未计颗粒团聚与静电。验证确立模型可用于参数研究。

Importance of Polydisperse Aerosol Size and Transient Simulations

敏感性分析显示：单分散（取MMAD）替代多分散在稳态下使双RE接口沉积高估11.5%（相对）、NT低估约半、滤器传输高估4.3%（相对6.5%）；稳态替代瞬态整体高估肺传输约24%。结论明确：必须采用瞬态+多分散高保真CFD，否则设计优化方向偏差。

（后续小标题依原文Results and Discussion顺序浓缩）

研究人员在接口几何研究中发现，上游集成空气容积形成“流体动力屏蔽”，使相对接口损失降达50%；扩散路径长10 mm配合鼻叉向内向下20°对齐，在射流耗散与鼻腔沉积间取得平衡。时间发射曲线前置装载（front-loading）避免10–14%剂量滞留解剖死腔。驱动流速扫描确定系统特异最优3 L/min，达约53.5%肺传输，过低雾化不全、过高湍流惯性损失增。

讨论与结论翻译

讨论指出，高效经鼻AST须权衡雾化生成物理、传输行为与临床约束（如短暂中断nCPAP维持正压、粉末湿度控制）。CFD揭示标准简化（稳态、单分散）系统性乐观偏差，而上游容积、叉角、发射时序、流速是可迁移设计杠杆。结论原文意译：高效经鼻AST要求平衡常相互竞争的雾化生成物理、传输行为与临床约束。本研究凸显CFD作为重要设计工具的价值，提供关键经验教训以指导未来建模与实际接口开发。

（全文约1500汉字，所有数据、参数、术语均出自上传文档，未引入外部推测；上标下标以表示，无HTML转义、无svg、无表格。）