一种用于化学合成利拉鲁肽相对于rDNA来源参比制剂的高级结构及体外功能可比性评价的正交框架

《Pharmaceutical Research》：An Orthogonal Framework for Higher-Order Structural and In Vitro Functional Comparability of Chemically Synthesized Liraglutide Relative to an rDNA-Origin Reference Product

　　

摘要

目的

参考重组来源产品的合成肽测试产品在展示超越一级序列相同性的高阶结构（HOS）可比性方面面临独特的监管挑战。利拉鲁肽是一种具有明确自缔合行为的脂质化胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂，是此类评估的重要模型。

方法

在一项化学合成的利拉鲁肽产品与其重组参考列名药物（RLD）之间进行了一项头对头可比性研究。应用了一个正交分析框架，整合了光谱学、生物物理学、基于核磁共振（NMR）和体外功能方法，以评估二级结构、超分子组装、聚集倾向、分子构象指纹和生物活性。

结果

测试产品和 RLD 在所有评估维度上表现出高度可比的 结构 和功能特征。二级结构特征、NMR 指纹和空间构象特征高度一致。溶液状态分析显示扩散行为可比，且以低寡聚组装为主，表观聚集数接近六聚体至七聚体范围，且无异常聚集或纤维化证据。功能研究进一步确认了可比的 GLP-1 受体活性和稳定性特征。

结论

正交结构和功能表征可以大幅降低参考重组产品的合成肽仿制药的剩余不确定性，并为复杂肽类药物的可比性评估提供实用的框架。