综述：肥胖性哮喘中的免疫代谢调节：GLP-1受体激动剂如何影响全身和肺部免疫表型

《Pulmonary Therapy》：Immunometabolic Modulation in Obese Asthma: How GLP-1 Receptor Agonists Could Influence Systemic and Pulmonary Immune Phenotypes

　　

肥胖相关性哮喘是一种日益普遍且临床治疗极具挑战性的表型，其特征是对常规哮喘治疗效果较差、疾病负担较重，以及区别于经典嗜酸性粒细胞性哮喘的独特免疫代谢特征。鉴于针对肥胖治疗方法的兴趣日益增长，理解驱动这一患者群体炎症过程的潜在生物学机制至关重要。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已成为管理肥胖和2型糖尿病（T2DM）的变革性药物，越来越多的证据表明其效用可能超越这些适应症，并发挥有效的抗炎作用。2025年末，世界卫生组织批准GLP-1RAs用于肥胖管理，重新定义了研究人员对肥胖患者护理的背景化理解。在这篇综述中，研究人员审视了支撑肥胖相关性哮喘的免疫病理机制，探讨了GLP-1受体信号传导的生物学特性，以及支持GLP-1RAs在调节肺部炎症、气道重塑和免疫细胞活化方面发挥直接作用的新兴临床前和观察性证据。这可能对未来治疗方向产生重要影响。关于呼吸系统获益是否依赖于体重减轻还是由直接的免疫调节效应驱动，以及GLP-1RAs应如何在治疗算法中进行定位等关键问题仍然存在。未来的前瞻性试验对于确定哪些患者能从这些药物中获得最大益处至关重要。GLP-1RAs代表了肥胖相关性哮喘乃至更广泛的慢性炎症性气道疾病领域一个引人注目且新颖的治疗途径。

肥胖性哮喘：一种独特的免疫代谢表型

肥胖与哮喘发病率增加密切相关，并与更严重的疾病严重程度持续关联。肥胖合并哮喘的患者通常报告更高的症状负担、对常规治疗效果较差以及更高的医疗资源使用率。肥胖相关的哮喘并非仅代表一种独特的临床表型，其在肥胖状态下本身也具有异质性。肥胖相关性哮喘经典地定义为发生在身体质量指数（BMI）≥30 kg/m²成人中的哮喘，其疾病特征常表现为低T2型、少粒细胞性炎症谱，伴有较少的特应性、发病年龄较晚以及尽管接受最佳治疗仍持续存在的症状。重要的是，肥胖相关性哮喘患者对靶向T2型炎症的生物制剂治疗效果欠佳，因此可能更依赖全身性糖皮质激素来控制病情，而这会进一步加剧体重增加、胰岛素抵抗和全身性炎症，形成肥胖加重和哮喘控制不佳的恶性循环。

肥胖通过多种机制改变呼吸功能。脂肪增多导致的机械因素引起胸廓外限制，减少肺容积并限制正常肺力学。此外，肥胖常伴随的合并症如胃食管反流病会进一步加重呼吸道症状并恶化哮喘控制。除此之外，脂肪组织内免疫细胞的失调会释放炎症细胞因子，驱动全身性炎症。因此，肥胖被认为是一种慢性全身性炎症状态，并伴有气道免疫反应改变，从而导致疾病控制不佳。

减重对肥胖个体哮喘结局的益处已有充分文献记载。在GLP-1RAs问世之前，减重手术已被证明是最有效的减重方法，对哮喘患者的预后有显著影响。最近，观察性数据提示GLP-1RA的使用与T2DM或肥胖个体中哮喘发病率降低之间存在潜在关联。然而，这些观察结果背后的机制仍未完全阐明，它们引发了关于这些药物可能具有双重代谢和抗炎作用的耐人寻味的问题。

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗被定义为细胞对胰岛素反应受损导致代偿性高胰岛素血症，它越来越被认为是哮喘病理生理学的重要贡献者，也是哮喘急性加重增加的驱动因素。在肥胖中，脂肪细胞肥大导致游离脂肪酸、促炎细胞因子和称为脂肪因子的生物活性多肽细胞因子释放，这些物质破坏正常的胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗、高胰岛素血症和随后的高血糖症的发展。

高胰岛素血症通过多种机制促进气道功能障碍。实验小鼠模型表明，胰岛素水平升高可促进哮喘特征性的气道重塑，如气道高反应性、支气管周围胶原沉积和气道上皮平滑肌细胞增殖增加。药理学证据进一步支持了代谢功能障碍在哮喘中的作用。二甲双胍能增强外周胰岛素敏感性，已被证明可独立于体重减轻而减少血糖功能障碍患者的哮喘急性加重。这进一步阐明，改善胰岛素敏感性可能赋予免疫调节和抗炎益处，凸显了哮喘中失调的代谢通路的潜在作用，超越了它们与肥胖本身的关联。

肥胖相关性哮喘的免疫病理学

肥胖相关性哮喘与独特的免疫代谢特征相关，包括全身性炎症、脂肪因子信号改变和先天免疫应答变化。在肥胖中，免疫细胞涌入脂肪组织以及免疫细胞极化导致了促炎状态的转变。

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  肥胖中脂肪细胞的炎症转变：脂肪组织是一个动态的内分泌器官，在维持炎症稳态中起着核心作用。在肥胖状态下，这种严格调控的平衡被打破，主要是由于脂肪细胞肥大及其随后促炎介质的上调。两种关键的脂肪因子——瘦素和脂联素——在肥胖中出现失调，表现为瘦素水平升高和脂联素表达降低。升高的瘦素通过诱导初始T细胞分化为Th1细胞来促进促炎免疫环境。相反，肥胖中可见低水平的循环脂联素，这通常会抑制核因子-κB（NF-κB）信号传导，从而解除对巨噬细胞活化的抑制，增加下游肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的激活。
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  肺部免疫改变：巨噬细胞是肥胖脂肪组织中的主要免疫细胞群之一，也是炎症信号传导的关键介质。肥大的脂肪细胞释放趋化信号，导致巨噬细胞在脂肪组织中积聚。在肥胖中，局部缺氧、代谢应激和改变的细胞因子信号传导驱动巨噬细胞极化向促炎表型转变，通过释放TNF-α和IL-6等促炎细胞因子支持持续的炎症信号传导，最终导致组织重塑、氧化应激和细胞损伤。
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  肥胖性哮喘中的全身性炎症：肥胖性哮喘常与低T2型炎症谱相关，其特征是中性粒细胞性气道炎症，并由全身性炎症细胞因子特别是IL-6和IL-17的激活驱动。脂肪组织肥大导致的缺氧是炎症级联反应中的一个关键放大因素，它激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），促进脂肪组织内纤维化和炎症相关基因的表达，并支持巨噬细胞极化。此外，HIF-1α与NF-κB密切相关，代表了缺氧和炎症信号通路之间的一个关键汇聚点。高胰岛素血症促进气道平滑肌（ASM）增殖和重塑，而失调的脂肪因子信号刺激血管内皮生长因子（VEGF）释放，导致气道血管重塑。肥胖性哮喘中上皮屏障完整性也受到损害，氧化应激和瘦素驱动的紧密连接蛋白下调增加了气道通透性。成纤维细胞也发挥着关键作用，肥胖中常见的促炎介质如转化生长因子-β（TGF-β）和瘦素促进了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，导致过度的纤维化和进行性气流受限。

GLP-1生物学与信号传导

GLP-1是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰岛素激素，是葡萄糖代谢的关键调节因子。GLP-1受体主要在胰腺β细胞上表达，结合后刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。GLP-1受体也在多种胰外组织中表达，包括ASM、心血管系统、中枢神经系统、肾脏以及气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞和肺血管平滑肌细胞。GLP-1与其受体结合后，下游G蛋白的激活导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）增加，进而激活蛋白激酶A（PKA）。在免疫背景下，增加的cAMP水平抑制NF-κB，从而抑制炎症细胞因子的产生。GLP-1的激活促进巨噬细胞向抗炎表型极化，减少IL-6和TNF-α等关键细胞因子。目前可用的GLP-1RAs，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽，作为单一受体激动剂发挥作用。替尔泊肽是一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂。

肺部的GLP-1受体激动剂

GLP-1受体在整个肺部均有表达。人类嗜酸性粒细胞和中性粒细胞已被证明表达GLP-1受体，体外研究表明，暴露于GLP-1类似物可减弱从哮喘受试者分离出的嗜酸性粒细胞的活化，并减少促炎细胞因子如IL-4、IL-8和IL-13的产生。临床前证据支持GLP-1受体激活在肺部疾病模型中的直接治疗作用，例如调节粘液分泌、抑制纤维化模型中的胶原形成以及直接改变免疫细胞信号传导。通过恢复胰岛素敏感性和脂肪因子平衡，GLP-1RAs可能调节ASM增殖的关键驱动因素，保护上皮屏障完整性，并减少下游炎症信号传导。同时，在成纤维细胞水平上，TGF-β活性和瘦素信号的减少可能会减缓上皮下纤维化并减轻肥胖性哮喘中皮质类固醇耐药的气流受限。

GLP-1与哮喘结局：证据

尽管有令人信服的机制和临床前证据，但评估GLP-1RAs对哮喘结局长期影响的前瞻性数据仍然有限。描述GLP-1RAs改善临床结局的大部分数据仅限于观察性研究。与GLP-1RA治疗相关的哮喘控制改善常常与体重减轻同时报道。然而，这些益处在多大程度上超出了肥胖相关性哮喘的范围仍不确定。

体重减轻依赖性与直接的免疫学效应

一个尚未解决的关键问题是，与GLP-1RA治疗相关的任何呼吸系统获益主要是由体重减轻驱动，还是由不依赖于体重的机制（即直接的抗炎和代谢效应）驱动。目前的证据难以区分这些通路。无论采用何种方式实现的体重减轻都与哮喘症状和疾病控制的改善密切相关。然而，体重减轻如何影响T2型炎症仍不清楚。GLP-1RA诱导的体重减轻如何具体改变T2型炎症尚未明确。正在进行的GATA-3试验将有助于澄清这一问题。

治疗意义与未来研究方向

GLP-1RAs在肥胖相关性哮喘中的应用尤其令人感兴趣，但其更广泛的免疫代谢效应也不容忽视。在以持续性炎症为特征的疾病中，靶向共享的代谢和炎症通路可能代表了一种超越传统疗法的补充治疗策略。

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  安全性考量：胃肠道不良事件是停用GLP-1RA治疗的最常见原因，尤其是在胃食管反流已显著加重症状负担的哮喘患者中需特别关注。胃排空延迟在这一人群中具有特殊的临床相关性，可能增加误吸风险，导致哮喘控制不佳和反复急性加重。肌肉减少症和瘦体重的丢失也是与GLP-1RA治疗相关的日益被认识的问题。停药后体重反弹很常见且往往显著，任何依赖体重减轻的效应都可能在治疗停止或中断后被削弱。
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  临床应用局限性：识别最有可能获得有意义临床获益的患者是一个关键挑战。哮喘的异质性使这一问题在呼吸领域内更加复杂。因此，识别和开发能够对患者进行分层并确定最可能对治疗有反应的患者的可靠生物标志物是关键。未来的研究重点应放在阐明GLP-1RAs在哮喘中的潜在作用和疗效、它们在治疗算法中的最佳定位以及它们作为当前疗法辅助或替代药物的作用上。