携带FLCN突变的侵袭性高级别乳头状肾细胞癌：扩展Birt-Hogg-Dubé综合征和散发病例的临床病理谱

《Virchows Archiv》：Aggressive high-grade papillary-patterned renal cell carcinomas harboring FLCN mutations: expanding the clinicopathological spectrum in Birt-Hogg-Dubé syndrome and sporadic cases

　　

摘要

在 Birt-Hogg-Dubé (BHD) 综合征背景下或散发性的毛囊蛋白 (FLCN) 突变肾肿瘤，通常表现为低级别嗜酸性形态并遵循惰性临床病程；然而，具有更具侵袭性行为的罕见高级别变体仍未得到明确界定且认识不足。为了更好地表征这种不寻常的子集，我们确定了六例高级别肾细胞癌 (RCCs)，并进行了综合的临床病理、免疫组织化学、分子和临床随访分析。所有肿瘤均显示出浸润性生长、广泛坏死、可变的促纤维增生性间质以及高级别核特征。它们表现出乳头状/管状乳头状和实体生长模式，混合嗜酸性和透明细胞细胞学，局灶性双相形态，以及明显的核仁，在形态上与高级别乳头状 RCC、FH 缺乏型 RCC 以及 TFE3- 或 TFEB- 重排 RCC 重叠。靶向 DNA 测序在所有病例中均鉴定出 FLCN 移码突变，包括四个生殖系突变、一个可能的生殖系突变和一个体细胞突变，没有其他既定 RCC 亚型的特征性改变。与 FLCN- 突变表型一致，所有肿瘤均广泛且强表达 GPNMB。临床上，三名患者的特征与 BHD 综合征一致；另外一名患者缺乏典型的肺部和皮肤表现，但被确证携带生殖系突变；另一名无法明确归类为患有 BHD，被认为是疑似病例；剩余的一名没有 BHD 的临床证据，被认为是很可能散发性的。在最后一次随访时，三名患者在 10 个月、25 个月和 7 个月时均无复发或转移；其余三名发生了远处转移，其中包括两名在术后 17 个月和 26 个月死于疾病，以及一名在 85 个月时仍存活但伴有转移性疾病。我们的发现扩大了 FLCN- 突变肾肿瘤的形态谱和乳头状模式 RCCs 的遗传景观，提高了对这种侵袭性子集的认识，并支持考虑在形态重叠的高级别乳头状肿瘤中进行 FLCN 检测。