《Virchows Archiv》：Evaluation of grading systems among pulmonary adenocarcinomas: architectural grade combined with STAS is superior to others - a single centre study
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过去几十年中，针对肺腺癌提出了多种分级方法。研究人员旨在通过一项单中心研究评估并比较这些分级方案对总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的预后效能。该回顾性研究纳入了2010年至2016年间在塞格德诊所接受手术的肺腺癌患者。在组织学切片上记录并修正形态学模式
过去几十年中，针对肺腺癌提出了多种分级方法。研究人员旨在通过一项单中心研究评估并比较这些分级方案对总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的预后效能。该回顾性研究纳入了2010年至2016年间在塞格德诊所接受手术的肺腺癌患者。在组织学切片上记录并修正形态学模式。统计分析采用Cox比例风险模型、Kaplan-Meier分析、对数秩检验和ROC分析。研究共纳入304例患者。在OS的多变量分析中，手术类型（HR:1.81，95%CI:1.08–3.02，p=0.025）、结合气腔播散（STAS）的结构分级（HR:4.38，95%CI:1.88–10.20，p<0.001）、淋巴血管（HR:1.87，95%CI:1.13–3.09，p=0.014）和血管播散（HR:2.07，95%CI:1.00-4.25，p=0.049）是独立预后因素。在RFS的多变量分析中，分期（HR:2.84，95%CI:1.42–5.67，p=0.003）、结合STAS的结构分级（HR:3.13，95%CI:1.70–5.32，p<0.010）和血管播散（HR:2.42，95%CI:1.31–4.48，p=0.005）被证明是独立的预后指标。在排除不良因素的亚组分析中，结合STAS的结构分级在OS和RFS上保持了其预后影响。大多数肺腺癌分级系统考虑了结构特征；然而，其中一些侧重于核特征或STAS。研究人员比较了可用的分级系统，并证明几乎所有系统对生存都有预后作用。结合STAS的结构分级即使在排除不良因素的亚组分析中也优于其他系统。
论文解读
**研究背景与目的**
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌是最常见的组织学亚型，约占所有肺癌病例的近半数。尽管分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂已应用于临床，肺腺癌的总体预后仍不理想。肿瘤分级是组织病理学评估的常规组成部分，可为治疗决策和患者管理提供重要依据。过去数十年间，研究者提出了多种肺腺癌分级系统，大多基于肿瘤生长模式，如结构分级（architectural grade）、结合气腔播散（spread through air spaces，STAS）的结构分级（ARG-STAS）、国际肺癌研究协会（IASLC）分级、Bossé分级、优化结构分级系统（OAGS）、Kadota分级及Wang分级等。然而，国际上对最佳分级系统尚无共识。因此，研究人员在单中心队列中系统评估并比较了这些分级方案对总生存期（overall survival，OS）和无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）的预后价值，以期为临床实践提供依据。
**研究方法概述**
该研究为单中心回顾性队列研究，样本来自匈牙利塞格德大学2010年至2016年间接受手术切除的肺腺癌患者。共纳入304例患者，排除了浸润性粘液腺癌、围手术期死亡、晚期无法手术、组织学切片缺失及接受新辅助治疗者。主要技术方法包括：在HE染色切片上由三名研究者盲法评估形态学参数，包括各生长模式比例（以5%增量记录）、STAS、血管及淋巴血管侵犯等，并依据不同分级系统进行分级；采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，Kaplan-Meier曲线及对数秩检验比较不同分级组的生存差异，受试者工作特征（ROC）曲线及DeLong检验比较各分级系统的区分度；采用组内相关系数（ICC）评估ARG-STAS分级及其组成部分的观察者间可重复性。
**研究结果**
**患者基本特征**
研究共纳入304例患者，男女比例接近（46.7%对53.3%），中位年龄63岁（范围36–83岁）。67.8%的患者为现吸烟或既往吸烟者。约四分之三接受肺叶切除，40%接受辅助化疗。组织学亚型中实体型最常见（37.2%），其次为乳头型（20.1%）和腺泡型（14.8%）。血管侵犯、淋巴血管侵犯和STAS的检出率分别为6.9%、24.7%和40.4%。分期以I期（60%）和II期（35.8%）为主。吸烟史、肺叶切除、辅助化疗、淋巴血管侵犯及血管侵犯与更高ARG-STAS分级显著相关。
**单因素与多因素分析**
单因素Cox回归分析显示，除Sica分级外，所有纳入的分级系统以及血管侵犯、STAS等均与OS和RFS显著相关。多因素分析中，手术类型、ARG-STAS、淋巴血管侵犯和血管侵犯是OS的独立预后因素；分期、ARG-STAS和血管侵犯是RFS的独立预后因素。表明ARG-STAS在调整其他临床病理变量后仍具有独立的预后价值。
**ROC曲线比较**
通过ROC曲线比较各分级系统的敏感性和特异性，ARG-STAS在OS和RFS中的曲线下面积（AUC）最高（OS:0.836，RFS:0.862），其次为IASLC分级（OS:0.772，RFS:0.826）和Bossé分级（OS:0.762，RFS:0.821）。DeLong检验显示，基于OS，ARG-STAS的AUC显著高于所有其他分级；基于RFS，除IASLC和Bossé分级外，ARG-STAS亦显著优于其余分级。
**Kaplan-Meier生存分析**
Kaplan-Meier分析显示，ARG-STAS能显著区分G1与G2、G1与G3之间的OS和RFS差异（均p<0.001）。IASLC分级可区分G1与G3、G2与G3，但无法区分G1与G2（pOS=0.310，pRFS=0.065）。OAGS可区分G1与G2、G1与G3，但G2与G3间无显著差异（pOS=0.195，pRFS=0.363）。这表明ARG-STAS在预后分层方面更为精细。
**亚组分析**
为排除高分期及血管/淋巴血管侵犯等不良因素的混杂影响，研究人员对I-II期且无血管及淋巴血管侵犯的患者进行了亚组分析。结果显示，ARG-STAS在OS和RFS中的AUC仍最高（OS:0.829，RFS:0.834），保持其优越性。此外，在低或中结构分级但存在STAS的患者中，STAS显著增加死亡和复发风险，提示STAS可补充结构分级的预后信息。
**可重复性评估**
四名评估者对ARG-STAS分级及其组成要素（优势生长模式和STAS）的评估一致性良好，ICC值为0.78（95%CI:0.68–0.88，p<0.001），表明该分级系统在日常病理诊断中具有较好的可重复性。
**讨论与结论**
讨论部分指出，大多数分级系统仅基于生长模式，而ARG-STAS因纳入STAS而具有更优的预后区分能力。Sica分级缺乏预后价值可能由于其仅依赖第一和第二优势生长模式，未充分识别高危的小比例结构成分。本研究的局限性包括单中心回顾性设计、缺乏分子数据、部分分级系统间仅少数病例分类不同等。但研究首次全面比较了多种肺腺癌分级系统，并验证了Bossé、OAGS和Wang分级的预后价值。
研究结论：该回顾性队列研究探讨了肺腺癌的预后模型。研究人员证明了先前发表的所有分级系统均能识别部分高死亡或复发风险的患者。尽管大多数系统仅关注生长模式，但分级系统的比较表明，最佳分级是ARG-STAS，紧随其后的是IASLC分级。这些结果强调，STAS是肺腺癌必须报告的特征，因为与生长模式相结合，它能更好地预测患者预后。STAS应纳入组织病理学报告，作为分级的一部分或单独报告，国际癌症报告合作组织（International Collaboration on Cancer Reporting）也如此建议。
