格雷夫斯眼病中的生物标志物：诊断、预后和个体化治疗的新前景

《L'Endocrinologo》：Biomarcatori nell’orbitopatia basedowiana: nuove prospettive per diagnosi, prognosi e terapia personalizzata

　　

生物标志物的识别是格雷夫斯眼病(GO)尚未解决的主要挑战之一。由于缺乏经过验证的生物学指标，疾病评估仍主要依赖临床评价。然而，关于血清、泪液和组织生物标志物的不断积累的证据，为早期诊断、患者分层、治疗监测和个体化治疗方法的实施开辟了新前景。

格雷夫斯眼病生物标志物研究进展解读

格雷夫斯眼病(GO)是格雷夫斯病(GD)最常见的甲状腺外表现，也可发生于慢性自身免疫性甲状腺炎伴甲状腺功能减退或甲状腺功能正常者。其核心发病机制被认为是自身免疫性器官特异性疾病，由免疫系统对眼眶成纤维细胞和甲状腺细胞共有的抗原——促甲状腺激素受体(TSH-R)和胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)产生交叉反应所致，进而触发细胞免疫和体液免疫参与的炎症级联反应，最终导致眼眶组织重塑。目前GO的临床管理仍主要依赖临床评估，除抗TSH-R抗体(TRAb)外缺乏经过验证的生物标志物，且TRAb的使用存在局限性。因此，寻找能够预测发病风险、评估疾病活动度、判断预后并指导个体化治疗的生物标志物，成为该领域的重要研究方向。

研究人员在《L'Endocrinologo》发表这篇综述，系统总结了目前关于血清、泪液、眼眶组织及甲状腺组织中潜在生物标志物的证据，并探讨了其在诊断、预后和靶向治疗中的价值。该综述整合了多项研究，所采用的技术方法包括微阵列分析、蛋白质组学、转录组学、代谢组学、表观遗传学分析等。关键样本来源包括：5例未经治疗的活跃期GO患者眼眶脂肪组织；100例GD患者血清蛋白质组学队列；45例GO患者与15例健康对照的泪液蛋白质组学队列；10例GO合并GD与8例无GO的GD患者甲状腺组织转录组队列；以及外周血单核细胞转录组和甲基化分析样本等。

**血清生物标志物**：TRAb仍是最成熟的血清学标志物。针对IGF-1R抗体的研究结果存在争议，部分研究显示其与临床活动评分(CAS)呈负相关，可能具有保护作用。血清mTOR水平在GO患者中显著升高，与CAS和TRAb水平相关，且在中重度患者中高于轻度患者，这为mTOR抑制剂西罗莫司的应用提供了病理生理学依据。蛋白质组学研究在GD患者中鉴定出42种差异蛋白，其中白细胞介素6(IL-6)和巨噬细胞集落刺激因子(CSF1)在GO患者中更高，Fms相关酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)与病情严重度相关，而成纤维细胞生长因子21(FGF21)在基线升高可预测后续发生GO的风险。此外，外周血CD169⁺经典单核细胞亚群在GO中显著扩增，其比例与CAS正相关，并在免疫抑制治疗后下降，提示其可作为动态疾病活动度标志物。

**泪液生物标志物**：泪液可反映眼表、泪腺和眼周组织的病理变化。蛋白质组学显示，GO患者泪液中脯氨酸丰富蛋白4(PRP4)显著下调，与CAS呈负相关；β₂-微球蛋白也降低，且中重度患者下降更明显。相反，溶菌酶C、胱抑素S、胱抑素C和α₁-抗胰凝乳蛋白酶在活动期GO中升高，可能反映局部炎症活动。泪液外泌体分析发现半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、补体C4A和载脂蛋白A-IV在GO患者中增加，可作为疾病特异性标志物来源。S100A4和催乳素诱导蛋白(PIP)可能预测自身免疫性甲状腺炎患者的GO进展。泪液代谢组学还发现活动期GO患者短链酰基肉碱增加，提示鸟氨酸脱羧酶活性增强及局部增殖和炎症过程。

**眼眶组织生物标志物**：组织学研究显示GO患者眼眶组织中产生IL-17和干扰素-γ(IFN-γ)的T细胞比例增加，且IL-17A⁺淋巴细胞比例与CAS正相关；CD34⁺眼眶成纤维细胞可通过上调IL-23R和IL-1R增强Th17细胞敏感性。多组学分析发现多种蛋白表达改变：钙网蛋白(CALR)、蛋白二硫键异构酶A3(PDIA3)、热休克蛋白60(HSP60)和超氧化物歧化酶(SOD)升高，反映慢性炎症和氧化应激适应；载脂蛋白E(ApoE)和甘油-3-磷酸脱氢酶(GPDH)升高与脂肪生成增加有关；富含半胱氨酸的血管生成诱导因子61(CYR61)和含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶14(ADAMTS14)参与组织重塑；缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、转化生长因子-β(TGF-β)和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK9)与慢性炎症和基质沉积相关，其中PCSK9在活动期升高并与CAS正相关。研究还发现松弛素(RLN2)通路在纤维化区域高表达，其重组形式serelaxin在体外可抑制TGF-β诱导的α-SMA、COL1A1和FN1表达，具有抗炎和抗纤维化作用，可能成为新的治疗靶点。代谢组学显示活动期GO眼眶组织转向糖酵解代谢，乳酸及F6P/F16BP、ADP/ATP比值升高。

**甲状腺组织生物标志物**：转录组分析发现GO合并GD患者甲状腺组织中有433个基因上调和428个下调，其中包括多种细胞周期和增殖调控因子，如Ki-67(MKI67)、TPX2、CDCA5、PRC1和KIF23。其中MKI67与GO严重度相关最显著，可能作为GD患者发生和进展为GO风险的潜在指标，但该结果来自小样本队列，需进一步验证。表观遗传学分析发现眼眶组织和外周血中多个炎症及自身免疫相关基因存在甲基化改变，如PTPRU、VCAM-1、CD14、IL17RE、CDK5和DRD4，提示表观遗传机制参与个体易感性。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)的异常表达也被认为与甲状腺自身免疫及GO易感性相关。

**治疗意义与未来展望**：现有生物标志物可分为风险性、诊断性、预后性和预测治疗反应四类。血清标志物主要反映全身免疫激活和炎症状态，如FGF21可预测GO发生，mTOR指示疾病活动度和严重度。泪液标志物则提供眼表和眼周组织局部免疫过程的窗口。组织标志物有助于揭示脂肪生成、重塑和纤维化的细胞机制，并识别出松弛素通路等潜在治疗靶点。尤其值得注意的是，生物标志物与治疗靶点的融合：IGF-1R的发现推动了teprotumumab的临床应用；IL-6通路的证据支持托珠单抗治疗难治性活动期GO。目前主要挑战在于现有证据多来自单中心、小样本、异质性高的研究，且缺乏标准化的样本收集和分析方法。未来应通过多组学发现新标志物，在更大规模多中心前瞻队列中验证，并整合临床、血清、泪液、组织和影像学数据，开发能同时在组织中验证且可在非侵入性基质中检测的标志物，以推动GO的精准和个体化管理。

**结论**：基于当前认识，单一生物标志物不太可能满足GO全部诊断、预后和预测需求，更可能的发展方向是构建整合临床、血清、泪液、组织和影像学数据的风险分层与决策支持模型。未来研究有三个优先方向：利用多组学方法鉴定新生物标志物；在更广泛的多中心前瞻队列中验证正在研究的候选标志物；通过整合分析，寻找既能在眼眶组织中验证又能从血清或泪液等非侵入性样本中检测的生物标志物，从而将研究证据转化为临床实用工具，促进GO的个性化和精准治疗。