综述：免疫治疗中的体育锻炼

《Sports Medicine - Open》：Physical Exercise in Immunotherapy

　　

摘要 背景：越来越多的证据表明，体育锻炼能够有利地调节肿瘤微环境（TME），并增强癌症免疫治疗的疗效。 主体：运动已被证明能够调节免疫环境，促进具有抗肿瘤效应的细胞类型的浸润和功能。这些效应抵消了TME内限制免疫检查点阻断（尤其是靶向PD-1和PD-L1的疗法）有效性的多种免疫逃逸机制。临床前模型表明，运动不仅能增强抗肿瘤免疫应答，还能使肿瘤对检查点抑制剂敏感化，从而改善肿瘤控制。从机制上讲，这些益处似乎是通过增强细胞因子信号传导、免疫细胞的代谢重编程以及促进免疫细胞运输的趋化因子梯度的改变来介导的。 结论：本综述总结了当前关于运动如何影响肿瘤生物学和免疫的见解，并讨论了将结构化体育活动整合到免疫治疗方案中的新兴理论依据。虽然临床证据仍然有限，但正在进行的研究对于确定这些发现在不同癌症类型和患者群体中的转化相关性至关重要。

主体内容总结

运动诱导“冷”肿瘤向“热”肿瘤微环境的转化

肿瘤微环境（TME）是肿瘤相关细胞与宿主免疫细胞在细胞外基质支架内共存并通讯的环境，与肿瘤恶性程度和疾病进展密切相关。肿瘤生长由这些细胞群之间的串扰催化，常由非恶性细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（T_reg）驱动，导致不受控制的增殖。尽管TME中免疫细胞丰富，但许多类型的癌症在免疫学上是“冷”的，即对免疫治疗相对无反应，这可能是由于T细胞数量低以及T细胞功能障碍所致。将冷肿瘤重编程为热肿瘤的策略已显示出前景，并可能与免疫检查点抑制剂（ICI）协同作用以改善患者预后。运动已成为这样一种策略，临床前模型表明，体育活动可以通过增加细胞毒性CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的数量和迁移能力，将肿瘤转向免疫学上的热表型。

肿瘤相关巨噬细胞

TAMs在冷肿瘤中大量存在，并促进免疫逃逸和肿瘤增殖。TAMs的亚型包括M1抗肿瘤和M2促肿瘤表型。M2型TAMs产生免疫抑制分子，如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、程序性死亡配体1（PD-L1）和转化生长因子-β（TGF-β），这些分子阻碍效应T细胞功能并增强T_reg功能。TAMs还推动CD8+ T细胞走向终末耗竭状态，缺氧加速了这一过程，限制了免疫治疗反应。临床前研究表明，有氧运动可以抵消TAMs的促肿瘤效应，促进M2向M1表型的再极化。在乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中，运动减少了肿瘤内M2巨噬细胞的总数，增加了M1/M2比例，并防止了M2极化。运动还增加了TAMs产生的主要组织相容性复合体II类分子，导致T细胞活化增加。

髓源性抑制细胞

与TAMs类似，MDSCs也导致“冷”TME的形成，其机制包括损害趋化因子分泌、T_reg募集以及增加T细胞PD-1表达等。减少肿瘤内MDSCs的数量、阻止单核细胞分化或完全抑制MDSCs，可能将TME转变为免疫学上更“热”的状态。运动已被证明可以延迟MDSC的积累并降低肿瘤内MDSCs的水平。在乳腺癌小鼠模型中，运动组小鼠肿瘤内MDSCs水平显著低于久坐组。在胰腺导管腺癌小鼠模型中，运动将这种以免疫“冷”著称的癌症转向免疫“热”表型，MDSC免疫抑制减少，而T细胞活性和增殖增加。临床研究也观察到类似效果，食管癌患者在接受运动方案治疗后，CD8+ T细胞水平升高，而指示MDSCs和TAMs的炎症生物标志物显著下降。

缺氧与不规则血管生成

肿瘤生长迅速且不规则，导致血管结构异常和细胞氧合受损。TME中的广泛缺氧诱导并稳定缺氧诱导因子（HIFs），进而触发不规则血管生成，形成缺乏成熟度和分化度的复杂微血管网络，无法充分为肿瘤供氧或供能，从而加剧肿瘤内缺氧。肿瘤内缺氧与不良预后相关，并通过创造免疫抑制环境干扰免疫治疗疗效。运动可以缓解肿瘤内缺氧。在黑色素瘤小鼠模型中，进行游泳运动的实验组小鼠缺氧和糖酵解相关基因水平显著降低，CD8+ T细胞细胞毒性和浸润增加。在乳腺癌小鼠模型中，高强度运动也降低了肿瘤内缺氧分数。运动还可促进肿瘤血管重塑，在胰腺导管腺癌患者和患者来源异种移植小鼠模型中均观察到这一现象。

自然杀伤细胞分布和功能随运动改善

NK细胞具有抗癌作用并能调节免疫环境，是对运动最敏感的免疫细胞。运动后NK细胞向肿瘤内的迁移能力增强。来自运动个体的NK细胞具有更强的杀伤能力，且在缺氧条件下其杀伤能力甚至高于常氧条件，这被认为是通过运动诱导的NK细胞代谢重编程，减少线粒体氧化应激和对活性氧（ROS）的敏感性所致。临床研究显示，严格遵守高强度间歇训练方案的前列腺癌患者，其肿瘤内NK细胞浸润显著增加。动物实验表明，缺乏功能性T细胞的裸鼠在运动训练后肿瘤体积减少66%，而通过抗体去除NK细胞后，运动组与对照组之间的肿瘤生长差异消失，证明了NK细胞在运动抑制肿瘤生长中的重要作用。

T细胞分布与细胞因子

CD8+ T细胞对运动的抗肿瘤效应至关重要。这些细胞部分通过CXCR3受体（结合CXCL9、10和11趋化因子）被动员进入肿瘤。CXCR3基因敲除小鼠肿瘤内CD8+ T细胞水平较低，且PD-1阻断后的CD8+ T细胞反应减弱。临床前研究表明，术前跑步机运动增加了结直肠癌肝转移小鼠的免疫细胞浸润，CXCL9释放增加，促进了CXCR3+ CD8+ T细胞的募集。CCL5是肿瘤生长和免疫抑制的重要细胞因子，高CCL5水平与不良预后相关，通过增加T_reg、TAMs和MDSCs的浸润以及PD-1、PD-L1等免疫抑制分子的表达。运动可降低乳腺癌小鼠的CCL5水平及肿瘤体积。IL-15在CD8+ T细胞的活化、增殖和存活中发挥作用，增强其杀伤活性。在胰腺癌小鼠模型中，去除IL-15信号轴会减弱运动的抗肿瘤效应，阻止运动催化的CD8+ T细胞肿瘤内浸润。

运动与免疫治疗

免疫检查点抑制剂

运动与免疫检查点抑制剂联合治疗是一种相对较新的方法，但临床前研究表明这种治疗是有效的。CD8+ T细胞在TME中常变得耗竭，上调PD-1等共抑制受体，随后与肿瘤细胞上的PD-L1结合导致持续的T细胞功能减弱。运动被认为可以进一步提高免疫检查点抑制剂治疗的疗效。在黑色素瘤小鼠模型中，运动联合抗PD-1治疗比单独抗PD-1治疗产生更小、更轻的肿瘤和更多凋亡肿瘤细胞，肿瘤内细胞毒性T细胞数量增加，调节性T细胞减少。在三阴性乳腺癌小鼠模型中，跑步机运动联合抗PD-1治疗改善了治疗反应，CD8+ T细胞和NK细胞活化水平提高，T细胞浸润改善，MDSC数量下降。在乳腺癌转基因小鼠模型中，联合治疗组最终肿瘤体积减小、肿瘤生长延迟、肿瘤控制增强。胰腺癌对ICI具有众所周知的耐药性，但低强度跑步机运动联合抗PD-1治疗显著改善了反应，肿瘤体积减小而免疫细胞浸润增加。临床上，参与规律体育活动（如快走）的肝细胞癌患者总生存期和无进展生存期显著更长。这些研究尤其令人鼓舞，因为乳腺癌、胰腺癌和肝细胞癌均被认为是免疫学“冷”且对ICI耐药的癌症。早期临床试验正在将这些临床前发现转化为接受免疫治疗的患者，如HI AIM随机对照试验（NCT04263467）和ERICA试验（NCT04676009），评估运动对接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者免疫细胞动员和临床结局的影响。