《Sports Medicine - Open》：Invisible Harms, Visible Benefits? Adverse Event Reporting in Physical Activity Interventions for Neurodevelopmental Disorders: A Meta-analysis and Critical Appraisal
摘要
背景：临床指南与实践日益推荐对神经发育障碍（NDDs）患者实施体力活动干预。然而，由于对潜在干预相关伤害的监测与报告往往不完整，当前关于安全性的证据基础仍然有限。
方法：于2025年11月11日对PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane图书馆及EBSCO进行了系统性检索，并于2025年11月20日完成三轮补充性滚雪球检索。符合条件的研究为针对神经发育障碍人群的体力活动干预随机对照试验。遵循CONSORT-Harms扩展版及《Cochrane干预措施系统评价手册》推荐的事先规定程序，研究人员描述了各研究的不良事件监测与报告实践，总结了参与者退出原因，并考量了这些原因可能提示的潜在安全性信号。采用随机效应Meta分析估计体力活动干预与非运动对照组相比不良事件的相对风险，并通过亚组及Meta回归分析检验潜在调节变量。
结果：在41,852条去重记录中，共纳入309项随机对照试验，包含322个研究臂及13,228名神经发育障碍参与者。所有纳入试验均未完全遵循CONSORT-Harms关于系统性伤害监测与报告的建议。仅58项试验描述了不良事件监测，且大多采用被动的、非预设程序；在报告结果的试验中，约四分之一报告了至少一例不良事件或不良效应，最常见的是干预诱导的延迟性肌肉酸痛、轻度疼痛或刺激，以及相关的心理不适。在201项报告参与者退出原因的研究中，38项陈述过于模糊而无法确定事件特征。16项研究报告了不良事件（如健康问题和情绪不适）；然而，由于均未采用系统性判定程序，将这些事件归因于干预存在困难。45项研究符合Meta分析纳入标准。合并分析表明，体力活动干预并未显著增加所报告不良事件的风险（RR = 1.14；95% CI 0.67–1.94）。然而，采用预设监测程序的试验其风险估计值显著更高（RR = 4.32, 95% CI 1.36–13.68）。
结论：现有报告结果表明，这些干预并未显著增加不良事件的总体风险。然而，该结论的强度受到原始研究中普遍存在的系统性低报以及用于监测、识别和评估伤害的方法存在显著异质性的限制。相比之下，实施了预设不良事件监测程序的研究通常能够更全面地识别和报告不良事件，而非表明这些试验具有真正更高的风险。未来研究应建立并实施标准化的不良事件监测与报告程序，规范退出原因的判定与归因程序，并系统报告与干预实施相关的关键变量及描述性不良事件数据，以增强该人群体力活动干预获益-风险评估的可信度。
背景
神经发育障碍（NDDs）是一组通常在发育早期出现的异质性疾病，包括注意缺陷/多动障碍、自闭症谱系障碍、智力发育障碍，以及特定学习障碍、沟通障碍和运动障碍。这些疾病通常以持续性功能损害和与神经发育差异相关的信息处理模式异常为特征，可能对发育和适应性功能产生持久影响。估计NDDs影响全球约5%的人口，相关负担对医疗保健系统、教育服务和家庭照护者持续构成压力，从而对康复医学和公共卫生构成重大挑战。尽管NDDs在病因学上具有异质性，但它们共享早发性神经认知损害以及重叠的遗传和临床特征，这支持了可以在统一框架内概念化这些疾病的观点。
近年来，体力活动干预因成本效益高且具有大规模实施的巨大潜力，在循证医学和公共卫生领域日益受到关注。多个权威临床指南已将体力活动干预纳入NDDs实践框架，作为综合干预策略的关键组成部分。然而，尽管支持这些干预有效性的证据迅速增长，先前系统评价和Meta分析尚未充分综合NDDs患者在体力活动干预期间的不良事件。这一空白限制了安全性相关证据的整合与应用。此外，CONSORT 2025将伤害相关信息确定为随机试验的核心报告要素。所有随机对照试验应系统、严格地收集和报告相关伤害的描述性数据，并实施整合预设程序（即先验主动监测计划）与非预设程序（即参与者自我报告）的监测策略，从而为风险评估提供更可靠的依据，并支持更谨慎、循证的干预决策。
基于此背景，本研究考察了涉及NDDs人群的随机对照试验中如何报告与体力活动干预相关的不良事件。借鉴CONSORT Harms扩展版和《Cochrane干预措施系统评价手册》，本研究将伤害定义为在体力活动干预期间或之后发生的、对参与者产生负面影响的任何结局（如运动相关损伤、情绪失调或功能衰退）。在此框架内，“伤害”涵盖两个维度：不良事件和不良效应。不良事件是与体力活动干预时间相关但未必由其引起的任何不利或有害结局。相比之下，不良效应是有合理理由提示与干预存在因果关系的不良事件。
本研究聚焦以下三个核心问题：1. 不良事件/不良效应报告的现状与特征：研究人员量化了纳入研究中报告不良事件或不良效应的比例，并总结了其模式及主要临床表现。2. 退出报告与潜在安全性信号：研究人员量化了报告参与者退出及原因的研究比例，总结了所报告原因的分类和内容，并识别了这些原因中可能隐含的不良事件或不良效应。3. 不良事件的相对风险及潜在调节变量：研究人员估计了接受体力活动干预的NDDs患者与非运动对照组相比不良事件的相对风险，并检验了诊断亚型和干预类型、强度、剂量及实施特征是否调节该风险。
方法
本评价遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南。评价方案于2025年11月在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）前瞻性注册（ID: CRD420261279910）。与注册方案相比，鉴于本评价聚焦于体力活动干预，数据库检索中增加了SPORTDiscus以提高文献检索的全面性。
在正式系统文献检索开始前，一名作者使用关键词“神经发育障碍”和“体力活动”对PubMed数据库进行了初步检索，涵盖2000年至2025年9月15日的出版物，以识别体力活动干预的当代证据。在此准备阶段，所有检索到的记录均被逐一筛选，被认为可能与NDDs患者体力活动干预相关的研究被系统归档至EndNote。研究团队应用系统评价加速器平台提供的词频分析器对初步纳入研究的全文进行关键词频率分析，以识别高频术语并表征该文献中的主流研究方向。在这些结果指导下，并参考已建立的系统评价，研究人员随后完善并操作化了结构化检索策略。最终检索策略围绕两个核心概念组织：NDDs和体力活动干预。
2025年11月11日，研究团队对PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane图书馆以及EBSCO平台内的多个子数据库（包括SPORTDiscus、APA PsycInfo、APA PsycArticles、心理学与行为科学合集、ERIC和Medline）的标题和摘要进行了系统检索。为提高检索的敏感性和全面性，还实施了三轮系统性滚雪球策略：(a) 审阅纳入研究的参考文献列表；(b) 识别引用纳入文章的后续研究；(c) 使用PubMed和Embase中的“相似文章”或“查找相似”功能定位额外相关文献。所有正式检索程序于2025年11月20日完成。
所有检索到的记录首先导入EndNote进行自动去重，然后由一名独立审阅者逐行手动验证，产生41,852条唯一记录。随后，通过ASReview（一种开源主动学习系统，可根据审阅者反馈迭代地对记录进行排序）进行标题和摘要筛选。两名审阅者在ASReview中独立筛选标题和摘要，任何分歧均与第三名审阅者协商解决，由该审阅者裁定最终纳入决定。
采用预先确定的纳入和排除标准，根据人群、干预、对照、结局和研究设计（PICOS）框架确定研究资格。研究人员纳入了具有明确NDDs诊断的参与者，对年龄、性别、地理位置或干预实施环境无限制。符合条件的干预措施聚焦于体力活动或将体力活动作为主要组成部分，主动运动训练占每次课程时间的至少50%。为加强内部效度并尽量减少不良事件归因时的混杂，排除了运动与药物、手术或电刺激/电疗等多组分干预同时实施的研究。还排除了主动肌活动极少且干预主要依赖被动方式或静态体位/拉伸的非主动方法。对于Meta分析，对照组包括非运动治疗对照、常规护理或等待名单、注意力对照、健康教育干预、安慰剂和营养品。为避免因对照差异而遗漏与不良事件报告相关的证据，批判性评价对对照组是否包含运动成分没有限制。研究人员将研究设计限制为使用随机分配机制的随机对照试验（RCTs），包括个体随机平行组试验、整群随机试验、随机交叉试验和阶梯楔形设计。
两名审阅者使用定制Excel表格独立提取数据。为识别和提取不良事件/不良效应及参与者退出信息，两名审阅者对纳入研究全文PDF进行关键词检索，使用以下术语：“不良事件”、“不良效应”、“副作用”、“并发症”、“伤害”、“损耗”、“退出”和“脱落”。如果研究中未识别出这些关键词，审阅者进一步检查方法部分和相关表格/图表，以确定是否发生不良事件以及是否报告退出及其原因。关于不良事件编码，研究被分类为报告不良事件（无论事件是否发生）或未提供相关信息。不良事件仅在两种情况下被编码为不良效应：(1) 原始研究作者明确陈述该事件与干预或试验相关、由其引起或可归因于它；或 (2) 根据Cochrane手册中的编码规则，可明确确定事件类型与干预相关。在此基础上，两名审阅者还记录了每项研究中的退出人数，并使用相同的决策规则将退出原因分类为不良事件、不良反应或因原始报告提供信息不足而无法归因的不明确类别。此外，审阅者独立提取了研究特征、参与者特征和干预特征。一名盲法编码审计员通过Cohen's kappa (κ) 评估分类变量的数据提取信度，通过ICC(2,1)评估连续变量的信度。评分者间一致性为实质性（κ = 0.85，分类变量；ICC(2,1) = 0.89，连续变量）。所有差异均通过两名审阅者讨论解决，无需第三方仲裁。
采用Cochrane推荐的偏倚风险2工具（RoB 2）评估纳入研究的方法学质量，涵盖五个领域：(1) 随机化过程产生的偏倚；(2) 因偏离预期干预措施产生的偏倚；(3) 结局数据缺失产生的偏倚；(4) 结局测量中的偏倚；(5) 报告结果选择中的偏倚，包括伤害报告中的潜在偏倚。每个领域的偏倚风险被判断为低、存在一定问题或高。分歧通过审阅者讨论解决；若无法达成共识，则咨询第三名审阅者。
首先，根据变量类型和预设分析目标，研究人员计算频率和百分比以描述不良事件报告特征及相关结局分布。其次，使用R软件中的metafor包计算不良事件的相对风险（RRs）。鉴于不良事件数据的稀疏分布，研究人员使用Mantel–Haenszel (MH) 方法的随机效应模型合并效应量。对于体力活动组和对照组均未报告任何不良事件的研究，应用治疗臂连续性校正（TACC），按组间样本量比例分配校正，以减少因组规模不等引起的偏倚，并避免与零事件研究相关的估计偏倚和计算不稳定性。研究间异质性通过I2统计量量化。为检验潜在调节变量，研究人员进行了亚组分析和Meta回归，分别对分类和连续变量进行统计检验。此外，研究人员拟合了包含线性、二次和三次项的Meta回归模型，以评估干预剂量与不良事件相对风险（RR）之间的关联，并评估潜在剂量-反应关系。
使用多种互补方法评估发表偏倚。对于视觉评估，生成轮廓增强漏斗图以识别可能与统计显著性相关的选择性发表模式。对于统计检验，应用Egger线性回归检验、Peters检验和Begg秩相关检验（Kendall's τ），P < 0.05为统计显著性阈值，0.05 ≤ P < 0.10表示边缘显著性。为评估主要发现对分析假设的稳健性，研究人员通过Mantel–Haenszel方法与Battaglia连续性校正、具有限制最大似然（REML）估计量的逆方差加权，以及具有DerSimonian–Laird估计量的逆方差加权重复Meta分析。然后比较这些方法学上不同策略的效应估计值、置信区间和统计显著性，以评估结论是否一致且不依赖于单一分析方法。
本Meta分析证据的确定性通过推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）方法进行评估。GRADE评估五个领域的证据：研究局限性、不一致性、间接性、不精确性和其他偏倚来源。每个领域被评为不严重、严重或非常严重。跨领域降级后，总体确定性分为高、中、低或极低。
结果
按照PRISMA框架，去重后剩余41,852条记录。筛选标题和摘要后，629篇文章接受全文评估，303项研究被认为符合条件。这些符合条件的研究通过反向引文检索和Google Scholar及Stork的补充检索确定。本研究共纳入309项随机对照试验。排除未报告不良事件数据以及对照组接受体力活动干预的研究后，45项试验纳入Meta分析。
过去5年中，针对NDDs的体力活动干预研究显著增加。本研究综合的数据集包含322个独立研究臂，涉及13,228名NDDs患者。地理上，文献集中在少数国家，研究数量最多的是中国（n = 78）、伊朗（n = 59）和土耳其（n = 26）；相比之下，来自非洲的报告很少。参与者平均年龄为13.96岁（范围3.19–63.42；SD = 9.64），加权男性比例为71.79%（男女比例约为2.54:1）。研究人群主要为儿童和青少年，纳入3–18岁参与者的研究占84%（n = 268）。关于NDDs亚型，大多数研究聚焦于智力发育障碍（n = 126）、自闭症谱系障碍（n = 103）和注意缺陷/多动障碍（n = 62）。相比之下，关于发育协调障碍、特定学习障碍和共病情况的研究有限，仅31项。
纳入研究的干预变量显示，总体而言，神经肌肉训练是最常见的干预类型（n = 157），其次是有氧训练（n = 81）和联合干预（n = 71）。相比之下，抗阻/力量训练较少见，仅出现在13项研究中。干预主要在临床、课堂或家庭/社区环境中实施，且最常由未参与研究设计的临床医生或教育者/教练实施。超过一半的研究采用团体实施形式。平均干预持续时间为每周2.8 ± 1.2次，平均每次持续时间为50.1 ± 18.1分钟，平均总次数为31 ± 22.6次，平均总干预时长为1606.5 ± 1479.0分钟。值得注意的是，约70%的研究未明确报告干预强度。
309项研究均未完全遵循CONSORT Harms扩展版的相关建议，包括使用预设监测程序和主动策略来系统报告与体力活动干预相关的潜在伤害。仅58项研究描述了不良事件监测程序。其中，44项使用被动的、非预设方法，主要依赖参与者的自发报告。相比之下，仅14项研究报告了预设的不良事件监测程序。值得注意的是，仅一项研究在干预后随访期间评估了不良事件，以识别延迟性伤害或干预期间未捕获的伤害。
总体而言，这些研究中的不良事件监测主要依赖于训练嵌入式记录，辅以随访询问和生理监测。具体而言，七项研究使用带有结构化日记的嵌入式监测框架，在训练期间连续记录不良事件，从而能够捕获轻微反应。另有六项研究在预设的数据收集时间点收集参与者和照护者报告，结合研究者的主动询问，并规定了明确的干预停止规则。此外，仅三项研究纳入客观生理指标来监测训练强度，在达到预设阈值时触发停止标准；这些研究还使用体验问卷评估干预负担和相关心理反应。值得注意的是，四项研究在方法部分声明已制定预设不良事件监测程序，但未在结果或讨论部分报告实施细节或发现。
在54项报告不良事件监测结果的研究中，41项明确报告未观察到不良事件，而一项研究仅提供“观察到少量不良事件”的笼统陈述。在体力活动干预组中，12项研究在干预期间报告了不良事件或不良效应。三项抗阻/力量训练研究报告了11例延迟性肌肉酸痛（不良效应）。两项多组分训练研究和一项神经肌肉训练研究报告了六起轻度损伤或疼痛相关事件（不良效应），主要是跌倒、左脚踝扭伤、膝周瘀伤和低血糖发作。一项以有氧运动为重点的研究报告，随着活动量增加，三名参与者出现皮疹、水疱或髋部疼痛（不良效应）。另外三项研究报告七名参与者在干预期间出现心理困扰，归因于课程进度过快、佩戴运动耳机不适以及难以适应泳池环境（不良效应）。此外，四项研究报告八名参与者出现发热、跟骨骨骺炎、癫痫发作、下呼吸道感染和其他健康问题；然而，作者明确陈述这些事件与体力活动干预无关，因此被归类为非干预相关不良事件。
在正文中，201项研究报告了参与者退出或失访。退出原因报告的质量和可解释性差异很大。具体而言，133项研究报告的原因不涉及不良事件，38项使用的描述过于模糊而无法确定退出是否与不良事件或不良效应相关，四项报告的退出原因涉及不良事件但未指明受影响的研究组，妨碍了组间分类和比较。关于体力活动干预组，16项研究报告了至少一项与退出原因相关的不良事件条目。具体而言，两项研究报告两名参与者因不同部位骨折而失访；11项研究报告19名参与者因健康问题失访；两项研究报告六名参与者因COVID-19相关原因退出干预；一项研究报告一名参与者因害怕马匹而退出。重要的是，所有纳入研究均未描述确定退出原因的系统程序。相反，退出原因通常以简短的结果陈述呈现，且普遍缺乏将事件与干预暴露联系起来的时间信息、临床细节以及支持因果推断所需的其他要素。因此，现有报告不足以以因果方式将特定不良事件归因于体力活动干预。此外，仅四项研究显示不良事件报告与退出原因之间存在重叠。最后，在另外四项研究中，10名参与者的退出原因被编码为不良事件（健康问题），但报告也陈述“未发生不良事件”。
由于现有文献中报告的退出事件普遍缺乏评估其与干预暴露关系所需的关键信息，因此未将其作为不良事件纳入Meta分析的定量综合。合并分析表明，与非运动对照组相比，体力活动干预并未显著增加不良事件风险（RR = 1.14；95% CI 0.67–1.94；I2 = 2%；p = 0.62；低GRADE）。Meta回归进一步显示，作为研究水平协变量建模的年龄并未显著调节不良事件的相对风险（RR）（β = 1.01；95% CI 0.97–1.04；p = 0.54）。
鉴于纳入研究数量有限可能降低统计功效并增加假阴性风险，亚组分析仅限于≥5项研究的层。研究人员比较了按NDD类型、体力活动类型、干预环境、干预提供者、实施形式、干预强度和不良事件监测程序的结果。仅在具有预设不良事件监测程序的研究中观察到统计学显著效应和明确的亚组间差异（RR = 4.32；95% CI 1.36–13.68；I2 = 0%；p = 0.01；交互作用p < 0.01；低GRADE）。相应的Meta回归表明，该调节变量解释了效应量间研究间方差的90%。这一发现表明，观察到的差异更可能反映了在预设监测程序下不良事件的更完整检测和报告，而非潜在真实风险的增加。相比之下，其余亚组层均未产生统计学显著效应，也未观察到额外的亚组间差异。
剂量-反应分析表明，无论干预剂量如何建模（即每周训练频率、每次持续时间、总次数或总训练时间），均未发现与不良事件相对风险（RR）存在统计学显著关联。Meta回归进一步支持这些结果，表明纳入的协变量并未显著解释研究间异质性或减少研究间方差（p = 0.07–0.54）。然而，鉴于符合条件的研究数量有限且不良事件报告质量欠佳，这些发现不应被解释为不存在剂量-反应关系的证据。此外，由于纳入研究中很少报告运动强度，研究人员无法定量评估运动强度与不良事件风险之间的关联。
每项研究的偏倚风险评估显示，大多数研究未达到分配隐藏标准，且随机序列生成和分配实施的关键细节未得到充分报告。因此，随机化过程领域通常被评为存在一定问题，一项研究因作者明确承认分配设计缺陷而被评为高风险。此外，损耗显著，一些研究未在意向性治疗（ITT）分析中包含完整数据集；因此，约20%的研究在结局数据缺失领域被评为存在一定问题。对于结局测量，近一半的研究未明确报告盲法程序、未实施盲法或未包含维持盲法可行性的保障措施，因此也被评为存在一定问题。相比之下，仅一项研究在公共注册库中预注册了其方案，并报告了与其预设分析一致的结果，包括预定义的不良事件监测程序。然而，大多数研究要么未预注册，要么提供的预注册信息不完整，从而增加了选择性结局报告的风险。总体而言，多个领域的报告不足和/或实施欠佳，总体偏倚风险主要被评为存在一定问题。
通过轮廓增强漏斗图结合多种统计检验评估发表偏倚。总体而言，漏斗图看起来相当对称，初步证明无明显发表偏倚。定量检验结果与此模式一致。Egger线性回归检验未检测到显著的小研究效应或漏斗图不对称性（P = 0.621），Begg秩相关检验（Kendall's τ）也未指示不对称性（P = 0.655）。值得注意的是，对二分类结局更稳健的Peters回归检验为边缘显著（P = 0.053），提示可能存在轻度小研究效应倾向。
研究人员通过多种统计模型进行敏感性分析，以评估结论是否对不同合并策略和处理零事件研究的方法具有稳健性。各方法结果高度一致。使用Mantel–Haenszel (MH) 方法与Battaglia连续性校正，合并相对风险（RR）为1.13（95% CI 0.67–1.90；I2 = 1%；P = 0.65）。在逆方差模型下，无论τ2是通过限制最大似然（REML）还是DerSimonian–Laird (DL) 估计量估计，合并RR均保持在约1.13，置信区间和异质性相当。这些发现与主要分析一致，表明结论不依赖于特定的合并方法或连续性校正方法。
讨论
本研究通过整理主要研究报告中的不良事件、不良效应或其他伤害，系统综合了309项随机对照试验，涉及13,228名NDDs参与者。研究人员还纳入了可合理归类为不良事件或不良效应的退出原因，以提取和总结潜在的安全性信号。
