综述：炎症性肠病中的带状疱疹：发病机制、治疗相关风险及预防策略

《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：Herpes zoster in inflammatory bowel disease: pathogenesis, therapy-related risks, and prevention strategies

　　

摘要：炎症性肠病(IBD)是一种慢性、免疫介导的疾病，其特征是固有的免疫失调，而免疫抑制治疗又进一步加重了这种失调。IBD患者发生带状疱疹(HZ)的风险升高1.5至1.7倍，且发病年龄往往更年轻，免疫抑制是主要驱动因素。HZ不仅增加了临床负担，还会导致带状疱疹后神经痛等衰弱性并发症，极大降低生活质量。虽然抗肿瘤坏死因子(TNF)和Janus激酶(JAK)抑制剂能有效控制IBD炎症，但同时也会升高HZ风险——其中JAK抑制剂通过干扰干扰素信号通路而表现出剂量依赖性效应。尽管重组带状疱疹疫苗(RZV)已可用，且在免疫功能低下患者中也显示出强大的免疫原性和良好的安全性，但疫苗接种率仍不理想。本叙述性综述探讨了IBD中HZ的流行病学特征、免疫学发病机制及治疗特异性危险因素。研究人员分析了免疫抑制治疗的不同影响，评估了RZV的免疫原性和安全性，并综合了当前的预防策略。研究人员的目的是提供一个实用的临床框架，以指导IBD患者HZ的预防和管理。

主体部分总结：

**引言**
炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一种胃肠道的慢性炎症性疾病。为控制炎症和预防复发，患者常需长期免疫抑制治疗，包括抗TNF药物、免疫调节剂和小分子靶向药物。这些治疗虽有效，但可增加感染易感性，尤其是带状疱疹(HZ)等机会性感染。水痘-带状疱疹病毒(VZV)在原发感染后于感觉神经节中建立终身潜伏期。潜伏的维持和再激活的转换受病毒基因转录和宿主表观遗传机制的动态调控。VZV还通过操纵干扰素信号和抑制免疫细胞活性等策略逃避宿主免疫监视。免疫能力下降——无论源于疾病相关的免疫失调还是医源性免疫抑制——均可触发病毒再激活，导致HZ。HZ典型表现为单侧皮节水疱性皮疹伴严重神经病理性疼痛；相当一部分患者会发展为带状疱疹后神经痛(PHN)，严重损害生活质量。由于基础疾病及其治疗的共同作用，IBD患者发生HZ的风险比普通人群高1.5至1.7倍，且发病年龄更年轻，免疫抑制是主要驱动因素。抗TNF生物制剂、硫唑嘌呤和JAK抑制剂托法替布等均与HZ风险增加相关，其中托法替布显示出剂量和年龄依赖性。因此，临床指南推荐在启动免疫抑制治疗前评估VZV免疫力，并优先接种重组带状疱疹疫苗(RZV)。RZV在免疫抑制治疗的IBD患者中已证明具有安全性和有效性。然而，IBD人群的HZ疫苗接种率仍不理想，这一差距源于认知有限、可及性障碍和临床建议实施不一致。新兴证据提示，包括个性化疫苗接种路径和电子健康档案(EHR)提醒在内的系统化方法可显著提高疫苗覆盖率。专业学会指南强调，所有成年IBD患者应接受适合年龄和治疗的疫苗接种，并强烈推荐RZV。

**炎症性肠病患者带状疱疹的流行病学特征**
HZ源于潜伏VZV的再激活，其发病率受年龄、性别、地理区域和免疫能力影响。在IBD患者中，研究一致报告其发病率显著高于非IBD人群，相对风险增加1.5至1.7倍，这一风险升高主要归因于免疫抑制药物和疾病相关的细胞免疫损伤。在年龄分布上，IBD患者发生HZ的年龄早于普通人群——中位发病年龄约38岁，而普通人群≥50岁——提示IBD相关的免疫功能障碍和长期免疫调节治疗加速了病毒再激活。女性IBD患者，尤其是年轻女性，发病率高于男性，可能与其性别特异性免疫反应和免疫抑制剂使用模式有关。地理差异也存在，亚洲的发病率高于欧洲和北美。总之，IBD患者承受显著更高的HZ负担，发病更早且女性风险更高，强调早期识别风险和主动预防的必要性。

**IBD亚型之间带状疱疹风险的差异**
CD和UC均增加VZV再激活风险，但程度可能不同。一项近6万名患者的大型回顾性队列研究发现，CD的HZ发病率为每1000人年15.94例，UC为每1000人年13.64例，而非IBD人群为7.95例。校正后的发病率比(IRR)在CD为1.66，UC为1.35，表明CD的相对风险更高。生物治疗会放大该风险(比值比[OR] 3.8)，大多数病例发生在活动性免疫抑制治疗期间。新型JAK抑制剂(托法替布、乌帕替尼)与剂量依赖性HZ风险增加相关。风险差异可能源于不同的病理机制和治疗模式：CD常需要更强效的免疫抑制，可能增加HZ易感性；UC主要累及结肠，涉及不同的免疫调节通路，其风险虽然低于CD但仍显著高于普通人群。加强HZ风险评估和针对性预防，尤其对于CD患者，至关重要。

**免疫抑制治疗与带状疱疹风险**
**抗肿瘤坏死因子(抗TNF)治疗**：抗TNF治疗对IBD高度有效，但会显著增加HZ风险，尤其是在50岁以上的患者中，特别是与糖皮质激素或其他免疫抑制剂联用时。机制上，TNF对细胞免疫和抗病毒防御至关重要；抗TNF药物损害T细胞功能和整体细胞免疫应答，削弱对VZV的免疫监视。年龄是重要的效应修饰因素：接受抗TNF治疗的50岁以上IBD患者，其HZ发病率几乎是年轻患者的两倍，这是免疫衰老和药物诱导免疫抑制的叠加效应。尽管如此，鉴于其显著的临床获益，对大多数患者而言，抗TNF治疗的风险-获益比通常是有利的。

**Janus激酶(JAK)抑制剂相关风险**：JAK抑制剂已成为IBD、类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎的重要免疫调节药物。通过抑制JAK-STAT信号通路，它们阻断多种促炎细胞因子的转导。关键的是，该通路是干扰素信号传导的核心，而干扰素信号对维持抗VZV的抗病毒免疫至关重要。干扰素介导反应的破坏会损害对病毒潜伏期的控制，促进再激活。托法替布和乌帕替尼等JAK抑制剂与HZ风险的剂量依赖性增加相关。在IBD和类风湿关节炎队列中，托法替布10mg每日两次的HZ发病率高于5mg每日两次剂量。系统综述提示，佩非替尼的风险特别高，巴瑞替尼和乌帕替尼也显示相对较高的发生率。这些差异可能归因于对JAK亚型的选择性不同和药代动力学差异。除HZ外，JAK抑制剂可能增加肺炎、尿路感染和真菌感染的风险，但发生率总体较低，与传统生物制剂相当。

**其他免疫抑制药物**：糖皮质激素非特异性地抑制细胞免疫，降低对VZV的免疫监视。接受高剂量糖皮质激素的患者HZ发病率显著增加。硫唑嘌呤作为一种抗代谢药，长期使用与病毒感染风险升高相关。在生物制剂中，抗TNF-α药物增加机会性感染风险，包括HZ——某些报告中高达普通人群的14倍。相比之下，更具靶向性的生物制剂如乌司奴单抗(抗IL-12/23)和维得利珠单抗(抗α4β7整合素)的感染风险相对较低，但与其他免疫抑制剂联用可增加风险。联合方案(如糖皮质激素、硫唑嘌呤、生物制剂)协同增加HZ发病率。鉴于不同治疗类别间HZ风险的显著异质性，进行结构化比较对临床决策至关重要。

**VZV再激活的机制**：IBD常用的免疫抑制疗法，包括抗TNF药物、JAK抑制剂、糖皮质激素和硫嘌呤类，抑制JAK-STAT和TNF等关键免疫信号通路。这种抑制导致T细胞功能受损和干扰素介导的抗病毒反应减弱。由此产生的细胞免疫减弱状态破坏了维持VZV在感觉神经节中潜伏的免疫监视，从而促进病毒再激活和带状疱疹的发生。

**带状疱疹的临床表现与严重程度**
在免疫功能低下的IBD患者中，VZV再激活可导致复杂和严重的表现。除典型的单侧皮节水疱性皮疹伴神经病理性疼痛外，细胞免疫减弱增加了非典型和复杂性疾病的易感性。表现可能包括播散性HZ(跨多个皮节的疱疹)、口腔溃疡、带状疱疹眼病(角膜炎、葡萄膜炎)和拉姆齐-亨特综合征。最常见的严重并发症是带状疱疹后神经痛(PHN)，顽固性疼痛可持续数月或数年。神经系统并发症——脑膜炎、脑炎、脊髓炎——较少见但可能危及生命。眼部受累可导致永久性视力丧失。

**医疗资源利用与经济负担**
IBD患者的HZ与住院率、急诊就诊次数和医疗费用显著增加相关，尤其是在诊断后前三个月内。发病时使用生物制剂或糖皮质激素的患者往往住院时间更长、总费用更高。HZ和PHN的治疗需要抗病毒药物和专门护理，增加了经济负担。美国和巴西数据显示，患有HZ的IBD患者的直接医疗费用比无HZ者高出数倍，住院是最大支出。中国数据表明住院费用和住院时间不断上升，老年患者和发生PHN者负担最重。在高危IBD患者中加强预防措施(疫苗接种)在临床上获益，并可能产生可观的医疗节省。

**带状疱疹疫苗的免疫原性与安全性**
**疫苗类型与推荐**：现有两种主要疫苗：重组带状疱疹疫苗(RZV)和减毒活带状疱疹疫苗(ZVL，Zostavax)。RZV是一种非复制型亚单位疫苗，包含病毒糖蛋白E和强效佐剂系统。大量试验和真实世界研究表明，RZV对HZ及其并发症提供大于90%的保护，即使在免疫功能低下患者中也具有良好的安全性和免疫原性。其非复制特性使其适用于免疫功能低下个体，避免了疫苗株感染的风险。美国CDC推荐RZV作为≥50岁免疫功能正常成人和≥19岁免疫功能低下成人的首选疫苗。对于使用生物制剂或JAK抑制剂的IBD患者，RZV明确是首选疫苗。ZVL含有减毒活病毒，在免疫功能低下宿主中存在复制和播散性感染风险，正逐渐被取代。关键原则：避免在免疫抑制治疗患者中使用活疫苗；尽可能在启动免疫抑制治疗前完成所有推荐疫苗接种。临床指南强烈鼓励胃肠病学家主动评估疫苗接种状况并推荐RZV。

**疫苗免疫原性与安全性**：在IBD患者中，RZV显示出强大的免疫原性和可接受的安全性。研究表明，接种疫苗的IBD患者细胞和体液免疫应答显著增强，免疫力持续超过425天。一项针对接受抗TNF或维得利珠单抗单药治疗的IBD患者的前瞻性研究发现，两组患者的细胞介导免疫(CMI)均显著增加(中位数分别为56对33个斑点形成细胞/百万个细胞，P=0.13)，同时抗体应答强烈并在240天和425天时仍保持较高水平。未观察到显著的IBD疾病发作，不良反应轻微且短暂。虽然免疫抑制治疗——尤其是联合方案——可能轻度减弱免疫原性，但RZV的总体安全性良好，未出现归因于疫苗的严重不良事件。

**疫苗接种率与实施挑战**
尽管获益明确，IBD患者的疫苗接种率仍低得令人失望。一项意大利1252名患者的调查发现，88.8%持积极态度，但实际接种率仅15.3%。一项澳大利亚研究报告了儿科IBD中疫苗接种不足，治疗前血清学筛查不充分。医生推荐是关键决定因素——主动建议可显著提高接种率，但推荐常因提供者知识有限和安全顾虑而不一致。患者层面因素(安全性/有效性担忧)和经济障碍亦有影响；北京一项调查报告HZ疫苗接种率为13.26%，高自付费用是主要障碍。美国研究显示，无处方药保险的老年人疫苗接种率较低。提高接种率的系统级解决方案包括：电子健康档案(EHR)提醒，在每次就诊时提示评估疫苗接种状态；IBD中心内设立专门的预防保健路径，将疫苗接种整合到常规护理中；护士主导的疫苗接种计划，减轻医生负担并改善患者教育；作为IBD管理工作流程一部分的治前接种检查表；解决安全性顾虑和疫苗获益的患者教育材料；协助保险覆盖和自付费用的财务导航。多层面的策略——结合患者教育、提供者提醒和系统级支持——对于弥合实施差距至关重要。

**未来研究方向与临床建议**
IBD患者面临显著升高的HZ风险，糖皮质激素、硫嘌呤、抗TNF生物制剂和JAK抑制剂会放大该风险。RZV已显示良好的有效性和安全性，但仍存在知识空白：疫苗长期保护持久性、相对于不同免疫抑制方案的最佳接种时机，以及在不同患者亚组(年龄、疾病活动度、治疗类型、种族)中的疫苗有效性。未来研究必须优先解决这些问题，以实现循证的个性化疫苗接种策略。最佳感染管理需要胃肠病学家、感染病专家和免疫学家参与的多学科方法。健康的社会决定因素——社会经济地位、种族差异——显著影响疫苗摄取，必须通过针对性干预加以解决。JAK抑制剂使用的增加强化了对HZ风险的关注；汇总分析一致显示剂量依赖性增加。未来研究应探索不同免疫调节剂调节HZ风险的具体机制，并评估预防策略的真实世界有效性，以制定个性化的、药物特异性的预防计划。对于罕见但严重的并发症(如中枢神经系统受累)需要提高临床警惕，这可能与新型治疗药物相关。

**结论**
与普通人群相比，IBD患者的HZ风险显著升高，其驱动因素为固有的免疫失调和免疫抑制治疗的叠加效应。虽然抗TNF生物制剂和JAK抑制剂对疾病控制不可或缺，但它们无意中增加了VZV再激活的易感性——尤其是JAK抑制剂通过干扰素通路破坏表现出剂量依赖性风险。临床后果——严重症状、PHN、生活质量下降——显著增加了疾病负担。临床实践的三条核心信息：第一，“治前接种”——所有成年IBD患者应在启动免疫抑制治疗前优先接种RZV；若无法实现，建议在疾病稳定期(采取适当预防措施)接种。第二，“了解风险”——识别JAK抑制剂和联合方案为高风险情景，需要加强警惕；使用最低有效剂量并确保疫苗接种齐全。第三，“系统化预防”——IBD中心应实施EHR提醒、专门疫苗路径和多学科协作，以弥合实施差距并确保公平可及。有力证据支持RZV在IBD中安全有效，可诱导强烈免疫应答并提供可靠的预防工具。提高疫苗摄取需要医疗机构、提供者、患者和政策制定者的共同努力——包括健康教育、降低成本及系统级支持。通过优先接种和采取主动、多学科的方法，医学界可以显著减轻HZ负担并改善所有IBD患者的生活质量。