《Mycopathologia》：Epidemiology and Species Distribution of Candida Bloodstream Infections in a Comprehensive Cancer Center, 2008–2023
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摘要
引言：念珠菌血流感染仍是恶性肿瘤及其治疗过程中的重要并发症。目的：探讨恶性肿瘤患者中引起血流感染的念珠菌菌种的流行病学特征。方法：研究人员回顾性分析了2008年7月至2023年6月期间，在血液科、实体瘤科及外科收治的患者中发生的念珠菌血流感染病例。常
摘要
引言：念珠菌血流感染仍是恶性肿瘤及其治疗过程中的重要并发症。目的：探讨恶性肿瘤患者中引起血流感染的念珠菌菌种的流行病学特征。方法：研究人员回顾性分析了2008年7月至2023年6月期间，在血液科、实体瘤科及外科收治的患者中发生的念珠菌血流感染病例。常见菌种包括白色念珠菌（C. albicans）、光滑奈克酶酵母菌（Nakaseomyces glabratus，原光滑念珠菌C. glabrata）、克鲁斯皮希亚酵母菌（Pichia kudriavzevii，原克鲁斯念珠菌C. krusei）、近平滑念珠菌复合群（C. parapsilosis complex）及热带念珠菌（C. tropicalis），其余菌种归类为罕见菌种。结果：念珠菌血症的发病率为每1,000患者住院日0.46例次。在265例念珠菌血症中，102例（38.5%）发生于血液科患者，59例（22.3%）发生于实体瘤科患者，104例（39.2%）发生于外科患者。在271株可用分离株中，白色念珠菌为优势菌种，占96株（35.4%）。在三唑类暴露后发生的念珠菌血症中，光滑奈克酶酵母菌为优势菌种，占15例（55.6%）（p：0.008）；在棘白菌素暴露后，近平滑念珠菌为优势菌种，占15例（34.9%）（p：<0.001）。罕见念珠菌菌种引起的念珠菌血症在总队列中占22例（8.3%），在血液系统恶性肿瘤患者中占17例（16.7%）（p：<0.001）。多变量logistic回归分析确定中性粒细胞减少症（OR 4.5[95% CI 1.7–11.9]）为罕见菌种引起念珠菌血症的独立预测因子。结论：罕见菌种引起的念珠菌血症在恶性肿瘤患者中发生频率较高，其中血液系统恶性肿瘤患者的发生率最高。
念珠菌血流感染的菌种流行病学：一项癌症综合中心的15年回顾性研究解读
**研究背景与目的**
侵袭性念珠菌病是恶性肿瘤及其治疗过程中的重要并发症，其中血液系统恶性肿瘤患者和造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）受者属于高危人群。恶性肿瘤患者通常具备多种侵袭性念珠菌病的危险因素和宿主因素，包括中性粒细胞减少症、黏膜炎、中心静脉导管置入、全肠外营养、胃肠道手术、长期抗生素暴露以及重症监护病房收治等。侵袭性念珠菌病的诊断金标准仍为血液或其他生物标本的培养，但培养方法存在周转时间长、敏感性有限等不足。分子生物学方法如聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）虽可快速检测念珠菌DNA，但除少数平台外，多数PCR平台仅设计用于检测5种最常见念珠菌菌种。既往基于美国大型电子健康记录数据库的研究显示，常见念珠菌菌种的发病率随时间变化不明显，而其他少见菌种的比例上升至6.4%，但该研究未提供恶性肿瘤患者的数据。为此，研究人员开展本研究，旨在描述恶性肿瘤患者中念珠菌血流感染的流行病学特征，分析念珠菌菌种分布，并探讨常见5种念珠菌以外的罕见菌种感染的相关危险因素。
**主要技术方法**
本研究为单中心回顾性研究，数据来源于美国纽约州布法罗市罗斯威尔帕克综合癌症中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center），该中心为拥有137张床位的肿瘤专科机构。研究人员通过检索微生物学数据库，收集2008年7月至2023年6月间所有念珠菌血流感染病例，并回顾性审查电子病历，提取人口统计学特征、基础恶性肿瘤类型、移植或细胞治疗史、近6周内胃肠道手术史、黏膜屏障破坏、全肠外营养、中性粒细胞减少症、移植物抗宿主病（graft vs. host disease, GvHD）及既往抗真菌药物暴露等数据。血培养先后采用BacT/ALERT?系统和BACTEC?平台处理，菌种鉴定采用VITEK 2自动化系统、酵母菌API?鉴定条及MALDI-TOF质谱技术。统计分析采用描述性统计、卡方检验及二元logistic回归分析。
**研究结果**
**患者队列与发病率** 在15年研究期间，共记录252例患者的265例次念珠菌血症，其中6例次同时分离出两种不同念珠菌菌种，共获得271株分离株。念珠菌血症总发病率为每1,000患者住院日0.46例次，其中血液科为0.38例次，实体瘤内科为0.56例次，外科为0.51例次。265例次中，102例次（38.5%）发生于血液系统恶性肿瘤患者，59例次（22.3%）发生于实体瘤科患者，104例次（39.2%）发生于外科患者。11例患者发生2次念珠菌血症，1例患者发生3次，其中4例为同一菌种引起的复发性感染。复发性感染均发生于血液系统恶性肿瘤患者，中位间隔时间为47天，多发生在胃肠道移植物抗宿主病或中性粒细胞减少伴黏膜炎的情况下。30天死亡率在罕见菌种组为59.1%（13/22），显著高于常见菌种组的35.4%（85/240）（p=0.049）。
**菌种分布特征** 在271株分离株中，白色念珠菌为最常见菌种，占96株（35.4%），其次为光滑奈克酶酵母菌（原光滑念珠菌）77株（28.4%）、近平滑念珠菌复合群42株（15.5%）、热带念珠菌20株（7.4%）和克鲁斯皮希亚酵母菌（原克鲁斯念珠菌）14株（5.2%）。研究队列中未分离出耳念珠菌（C. auris），且菌种发病率随时间无明显变化。外科和实体瘤科患者的菌种分布相似，白色念珠菌为优势菌种（分别占37.7%和49.5%）。在血液系统恶性肿瘤患者中，光滑奈克酶酵母菌为优势菌种（30.1%），其次为白色念珠菌（19.4%）、近平滑念珠菌（18.4%）、克鲁斯皮希亚酵母菌（10.7%）和热带念珠菌（4.9%），罕见菌种合计占17例（16.5%）。血液系统恶性肿瘤患者的白色念珠菌与非白色念珠菌比例显著低于实体瘤科（p=0.02）和外科患者（p<0.001），这一变化主要由克鲁斯皮希亚酵母菌增加所驱动（p=0.007）。
**罕见菌种感染** 271株分离株中，249株（91.9%）属于5种最常见菌种，22株（8.1%）为罕见菌种。罕见菌种包括葡萄牙克拉维斯pora酵母菌（Clavispora lusitaniae，原葡萄牙念珠菌）8株（36.4%）、季也蒙梅耶酵母菌（Meyerozyma guilliermondii，原季也蒙念珠菌）3株（13.6%）、都柏林念珠菌（C. dubliniensis）3株（13.6%）、乳酸克鲁维酵母菌（Kluyveromyces marxianus，原乳酒念珠菌）3株（13.6%）、汉森德巴利酵母菌（Debaryomyces hansenii，原法氏念珠菌）2株（9.1%），以及各1株的胶体念珠菌（C. colliculosa）、利用念珠菌（C. utilis）和希腊念珠菌（C. hellenica）。265例次念珠菌血症中，22例次（8.3%）由罕见菌种引起，其中血液科患者占17例次（16.7%），实体瘤内科患者4例次（6.8%），外科患者1例次（1.0%）（p=0.001）。尽管整个研究期间念珠菌血症总体发病率呈下降趋势，但罕见菌种引起的念珠菌血症发病率无显著变化。
**抗真菌药物暴露与菌种选择** 265例次念珠菌血症中，97例次（36.6%）发生在抗真菌药物暴露之后，其中27例次（10.2%）既往暴露于三唑类，42例次（15.8%）暴露于棘白菌素类，2例次（0.8%）暴露于脂质体两性霉素B，另有26例次（9.8%）曾有序贯或联合抗真菌治疗史。血液系统恶性肿瘤患者的既往抗真菌暴露率（77.5%）显著高于实体瘤科（1.7%）和外科（16.3%）（p<0.001）。在无抗真菌暴露的情况下，白色念珠菌为最常见菌种（46.4%）。三唑类暴露后，光滑奈克酶酵母菌为优势菌种（55.6%，p=0.008）；棘白菌素暴露后，近平滑念珠菌为优势菌种（34.9%，p<0.001）。任何既往抗真菌暴露均与非白色念珠菌（p<0.001）和罕见念珠菌菌种（p=0.011）的比例增加相关。
**罕见菌种的药敏特征与危险因素** 22株罕见菌种中，15株有药敏数据。氟康唑最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）范围为0.12–32 μg/mL，其中11株在0.12–2.0 μg/mL范围内；米卡芬净MIC范围为0.03–8 μg/mL，其中12株在0.12–1.0 μg/mL范围内；所有15株对两性霉素B的MIC均在0.12–2.0 μg/mL范围内。多变量logistic回归分析纳入胃肠道手术、中性粒细胞减少症、异基因造血干细胞移植和既往抗真菌暴露等因素，结果确定中性粒细胞减少症（p=0.002，OR 4.5[95% CI 1.7–11.9]）为罕见菌种引起念珠菌血流感染的独立危险因素。
**讨论与结论**
本研究发现，在恶性肿瘤患者中，白色念珠菌在抗真菌药物初治患者和实体瘤患者中仍为最常见菌种，但血液系统恶性肿瘤患者中呈现出向非白色念珠菌及罕见菌种转移的明显趋势。与国际监测数据相比，SENTRY抗真菌监测项目（1997–2016）中罕见菌种占3.2%，PATH联盟研究中占6.4%，美国Cerner HealthFacts数据库研究（2009–2017）中占6.4%（含克鲁斯皮希亚酵母菌），ECMM Candida III研究（20个欧洲国家）中占4.8%，韩国20家三级医院的队列中约占5%。本研究中罕见菌种在总队列中占8.3%，在血液系统恶性肿瘤患者中高达16.7%，显著高于上述国际数据，提示该人群的罕见菌种感染负担值得关注。这一发现对真菌诊断领域具有重要启示，尤其是新近引入的分子检测技术。现有PCR平台和T2Candida?等自动化检测系统主要设计用于检测5种最常见念珠菌菌种，在血液系统恶性肿瘤患者中16.7%的罕见菌种比例使得现有分子诊断平台的检测谱对此类人群存在明显不足。单变量分析显示异基因造血干细胞移植、中性粒细胞减少症和既往抗真菌暴露与罕见菌种感染相关，但多变量分析仅中性粒细胞减少症为独立预测因素，这可能与罕见念珠菌菌种固有的低毒力及缺乏有效免疫逃逸机制有关。研究局限性包括回顾性设计、单中心数据来源、缺乏血液以外的侵袭性念珠菌病数据及宿主因素信息。研究结论指出，更新的三唑类和棘白菌素类药物因抗菌谱更广、安全性更好而被广泛用于高危患者的抗真菌预防，但罕见念珠菌菌种引起的血流感染在血液系统恶性肿瘤患者中发生频率较高，中性粒细胞减少症为罕见菌种引起血流感染的独立预测因素。
