《Biological Trace Element Research》：The Interrelationship between Cadmium, Smoking, and Migraine in the ELSA-Brasil Study
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本研究探讨了ELSA-Brasil队列（2008–2010年）中血清镉（Cd）、吸烟暴露与偏头痛之间的关系。分析纳入2,750名参与者，其血清Cd水平采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定。吸烟暴露通过自我报告的主动吸烟和二手烟暴露数据进行评估。偏头痛
本研究探讨了ELSA-Brasil队列（2008–2010年）中血清镉（Cd）、吸烟暴露与偏头痛之间的关系。分析纳入2,750名参与者，其血清Cd水平采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定。吸烟暴露通过自我报告的主动吸烟和二手烟暴露数据进行评估。偏头痛（包括明确偏头痛和可能偏头痛）根据国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）进行诊断。研究人员采用逻辑回归估计血清Cd五分位数间偏头痛的比值比（OR），以第三分位数为参考类别，同时使用线性回归检验吸烟暴露与Cd水平之间的关系，并通过多项式对比检验线性趋势。参与者平均年龄（标准差，SD）为53.2（9.0）岁，其中53.1%为女性。偏头痛患病率为29.1%（包括可能偏头痛）。偏头痛患者的血清Cd中位数略高于对照组[0.050 μg/L（四分位数间距，IQR 0.035–0.077） vs. 0.048 μg/L（0.035–0.066）；p = 0.021]，但两组间吸烟暴露评分无显著差异。吸烟暴露与血清Cd浓度呈强正相关（趋势p < 0.001）。在校正吸烟暴露及社会人口学和临床混杂因素后，血清Cd最高五分位数参与者偏头痛的比值比增加[校正后OR（aOR）1.51（95% CI 1.09–2.08），p = 0.011]。按性别分层分析显示，男性中的关联更强[aOR 1.84（95% CI 1.07–3.16），p = 0.027]。然而，在仅纳入明确偏头痛病例的敏感性分析中，该关联不再显著[aOR：1.14（0.71，1.83），p = 0.579]。主要研究结果表明，吸烟来源的Cd暴露可能促进偏头痛的发生，尤其在男性中。然而，不应忽视可能影响偏头痛的其他Cd来源，该领域尚需进一步研究。
**论文解读：血清镉、吸烟暴露与偏头痛的关联——基于ELSA-Brasil队列的横断面研究**
**一、研究背景与目的**
偏头痛在过去30年间持续位居全球致残原因前列。据2023年全球疾病负担研究，全球约14%的人口患有偏头痛；在伤残损失健康生命年方面，偏头痛仅次于卒中，是全球第二大致残性神经系统疾病。偏头痛受内源性、生活方式及环境因素之间复杂且尚不明确的相互作用影响。新近证据提示，某些金属暴露与偏头痛或头痛发作频率存在关联。同时，吸烟与偏头痛风险升高有关，但关于被动吸烟的研究较少。长期以来已明确，烟草吸烟是镉（Cd）在体内蓄积的主要来源。一项小样本观察性研究（n=50）报道偏头痛患者血清Cd水平高于非偏头痛者，但尚无研究探讨吸烟相关Cd是否与偏头痛相关，或Cd是否独立于吸烟状态及被动吸烟与偏头痛相关。既往研究还提示Cd生物蓄积存在性别差异，女性在同等暴露水平下体内负荷高于男性，其机制可能涉及二价金属转运蛋白1表达增强及女性铁储备减少等生理因素。此外，偏头痛的药物治疗引入复杂且方向相反的偏倚：预防性药物（如β受体阻滞剂、抗癫痫药、抗抑郁药）主要针对高血压、糖尿病、抑郁等共病，可能混杂偏头痛患病率估计；急性期药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）常用于偏头痛患者，其中可能含有微量Cd污染物，从而处于偏头痛与Cd暴露的因果通路之上。此前尚无研究在偏头痛-Cd关联中考虑这些混杂因素。因此，研究人员旨在探索Cd、偏头痛与吸烟暴露之间的关联，并纳入多种潜在行为和环境混杂因素，同时因偏头痛患病率和Cd代谢存在性别差异，进一步探究是否存在性别特异性关联。研究假设吸烟暴露与较高的血清Cd水平相关，且较高血清Cd水平与偏头痛风险升高相关，并预期这些关联在女性中更强。
**二、研究方法概述**
该研究为横断面研究，是对巴西成人健康纵向研究（ELSA-Brasil）中部分参与者的二次事后分析。ELSA-Brasil是一项大型多中心队列研究，纳入巴西六个都市区15,105名公务员（35–74岁）。本研究从ELSA-Brasil圣保罗调查中心具有偏头痛数据的5,061名个体中，筛选出基线（2008–2010）具有完整血清Cd、头痛诊断及主动/被动吸烟数据的2,750名参与者。血清Cd使用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定；偏头痛诊断基于头痛结构化问卷，由专家医生根据国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）明确所有诊断，包括明确偏头痛和可能偏头痛。吸烟暴露依据美国心脏协会（AHA）生命必需8项（LE8）评分系统，综合主动吸烟与二手烟暴露情况，并划分为高、中、低三档暴露水平。统计分析采用二元逻辑回归估计血清Cd五分位数与偏头痛的比值比（OR），以第三分位数为参照；线性回归检验吸烟暴露评分与Cd水平的关系；多项式对比检验线性趋势；还进行了性别和吸烟暴露分层分析及敏感性分析（排除可能偏头痛病例）。模型调整了年龄段、性别、自报肤色、家庭收入、教育程度、婚姻状况、体质指数（BMI）、吸烟评分、饮酒及偏头痛预防性和急性期药物使用等混杂因素。
**三、主要研究结果**
**3.1 参与者基线特征与组间比较**
2,750名参与者平均年龄（SD）为53.2（9.0）岁，女性占53.1%。任意偏头痛（明确偏头痛和可能偏头痛）患病率为29.2%（803/2,750），其中明确偏头痛占11.3%（311/2,750）。与无偏头痛组相比，偏头痛组以女性、非白人、年轻、社会经济地位较低、教育程度多为中等、饮酒较少为特征。偏头痛组血清Cd中位数[0.050 μg/L（IQR 0.035–0.077）]显著高于无偏头痛组[0.048 μg/L（IQR 0.035–0.066），p = 0.021]，但两组吸烟暴露评分无显著差异。女性血清Cd中位数显著高于男性（p = 0.009），且女性吸烟暴露评分更高（即暴露更低，p < 0.001）。
**3.2 吸烟暴露与血清Cd水平的线性关联**
在全样本中，正交多项式对比的线性趋势具有统计学意义（趋势p < 0.001），表明随着吸烟暴露评分降低（即暴露增加），血清Cd水平呈线性升高。这说明吸烟暴露与血清Cd蓄积具有强正相关关系，验证了烟草是Cd的重要来源。
**3.3 血清Cd五分位数与偏头痛的关联**
在未经调整的模型中，与第三分位数（Q3）相比，血清Cd最高五分位数（Q5）者偏头痛风险增加（OR 1.79，95% CI 1.38–2.33，p < 0.001）。在校正吸烟暴露评分及其他社会人口学、临床和生活方式混杂因素后，该关联仍显著（aOR 1.51，95% CI 1.09–2.08，p = 0.011）。多项式分析显示二次分量显著（p = 0.012），提示Cd五分位数与偏头痛之间呈“J形”曲线关系。
**3.4 性别分层分析**
调整模型中未发现显著的性别交互作用（p-interaction = 0.725）。但按性别分层后，血清Cd最高五分位数在男性中仍与偏头痛显著相关（aOR 1.84，95% CI 1.07–3.16，p = 0.027），而女性中未达到统计学显著性（aOR 1.39，95% CI 0.92–2.09，p = 0.110）。该结果与预期“女性更强”的假设相反，但需注意男性偏头痛病例数较少（n=31），估计可能不稳定。
**3.5 吸烟暴露分层与敏感性分析**
在按吸烟暴露水平分层的分析中，未调整模型显示暴露程度越高，Cd与偏头痛的关联强度逐步增强；但调整后均不再显著。在仅纳入明确偏头痛病例（n=311）的敏感性分析中，未调整模型仍显示Q5与偏头痛显著相关（OR 1.86，95% CI 1.28–2.69，p = 0.001），但调整吸烟暴露评分及全部混杂因素后，关联失去统计学意义（aOR 1.14，95% CI 0.71–1.83，p = 0.579）。这说明在明确偏头痛中，Cd效应可能被吸烟暴露完全介导或混杂。由于明确偏头痛男性病例数极少（n=7），无法进行性别和吸烟暴露分层敏感性分析。
**四、讨论与结论**
研究人员讨论指出，该研究首次提示Cd可能参与偏头痛-吸烟关联。尽管敏感性分析未证实主要发现，且明确偏头痛中Cd效应可能被吸烟暴露所混淆或完全中介，但纳入可能偏头痛病例的总体和性别分层分析（尤其男性）在调整吸烟暴露后仍显著。这可能与样本量较大、能捕捉其他Cd暴露来源的效应有关。值得注意的是，本样本中80.7%的可能偏头痛病例仅因头痛持续时间不足4小时（可能因早期使用急性药物）而未满足明确偏头痛标准，这解释了为何主要分析保留显著的Cd-偏头痛关联。由于巴西基于人群的研究表明可能偏头痛同样带来显著残疾，甚至约一半病例符合预防性用药指征，因此该结果仍具有临床和流行病学意义。研究结果与既往小样本研究一致，并进一步支持吸烟相关Cd暴露参与偏头痛病理生理。研究人员认为，Cd可能通过表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控）影响基因表达，而吸烟本身也可诱导持续数十年的表观遗传改变。此外，金属硫蛋白（MT）作为金属螯合蛋白，可结合Cd等重金属并发挥保护作用，其中在中枢神经系统表达的MT3亚型可能是未来偏头痛研究的关注点。研究优势包括大样本多中心队列、高精度ICP-MS测定Cd、基于ICHD-3的严格诊断及对大量混杂因素的校正，并采用LE8评分综合评估主动和被动吸烟，以及正式检验非线性趋势。局限性包括横断面设计无法推断因果、男性偏头痛病例少导致统计效能不足、残余混杂（如饮食习惯、职业暴露）不能完全排除、单次Cd测量可能不能完全反映长期体内负荷，以及正式交互检验未发现显著性别差异，提示分层结果可能是偶然或虚假关联，故应视为探索性发现。
**研究结论**：总体而言，主要发现在巴西大型队列中证实了血清Cd水平升高与偏头痛风险升高之间存在显著关联，且该关联可能受吸烟暴露影响。这些发现强调了临床医生和患者对吸烟行为提高认识的必要性。然而，未来需开展更大样本的纵向研究，以确认因果关系并阐明Cd通过何种性别特异性神经生物学机制影响偏头痛发病。
