《Calcified Tissue International》：Evaluation of the Role of Interleukin 6 in Paget’s Disease of Bone
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既往部分骨Paget病（PDB）研究中发现血清白细胞介素6（IL-6）水平升高，该细胞因子被认为可能是本病破骨细胞活性增强的介质。研究人员在两个PDB患者队列与对照人群中检测了血清IL-6，并将PDB患者的血清IL-6水平与疾病临床特征相关联。采用酶联免疫吸附
既往部分骨Paget病（PDB）研究中发现血清白细胞介素6（IL-6）水平升高，该细胞因子被认为可能是本病破骨细胞活性增强的介质。研究人员在两个PDB患者队列与对照人群中检测了血清IL-6，并将PDB患者的血清IL-6水平与疾病临床特征相关联。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定来自PIP研究（n=165）、PRISM研究（n=388）的553例PDB个体及533例人群对照的血清IL-6。在PDB病例中，研究人员分析了IL-6与疾病累及范围、疼痛、既往双膦酸盐治疗史及骨转换生化标志物之间的关联。血清IL-6与年龄（r=0.256，p<0.001）和血清肌酐（rho=0.148，p<0.001）相关，但男女间无差异。校正年龄与血清肌酐后，PIP病例与对照间IL-6无显著差异（p=0.268），PRISM病例与对照间亦无显著差异（p=0.399），且血清IL-6与PDB受累骨数量或躯体疼痛无显著相关。血清IL-6与总碱性磷酸酶（total alkaline phosphatase，ALP；rho=0.174，p<0.001）和I型前胶原N端前肽（PINP；rho=0.095，p<0.05）相关，但与骨吸收标志物I型胶原C端交联端肽（CTX）无关。综上，研究人员发现PDB与对照间循环IL-6值无差异，但血清IL-6与ALP和PINP相关。这些观察结果不支持循环IL-6升高作为PDB破骨细胞活性重要驱动因素的角色。
研究背景与立项依据
骨Paget病（PDB）是一种以局灶性破骨骨吸收增强伴随新生但结构紊乱的成骨形成为特征的骨骼疾病，遗传与环境因素共同致病，核心病理异常在于破骨细胞活性增高。Roodman等曾报道27例PDB患者血清IL-6均值高达94.7 pg/mL，显著高于10例对照（10 pg/mL），并提出IL-6可能通过自分泌/旁分泌促进破骨细胞样细胞形成；但后续小规模研究结论不一。全基因组关联研究未发现IL-6位点变异 predispose PDB，故在大样本中重新评估循环IL-6与PDB临床及生化特征的关系具有必要。本研究由Ralston SH团队开展，论文发表于《Calcified Tissue International》，旨在以较大样本澄清IL-6是否作为PDB破骨活性的循环驱动因子。
主要技术方法与队列来源
研究人员采用横断面联合病例对照设计，纳入PRISM研究（2001–2004年招募，388例PDB）与PIP研究（2019–2022年招募，165例PDB）两个独立队列，对照取自Generation Scotland（苏格兰家庭健康研究）与VIKING-I（北苏格兰奥克尼/设得兰祖源观察队列）共533例无PDB诊断、年龄相近者。血清IL-6统一用Bio-techne R&D Quantikine D6050 ELISA测定；骨转换标志物ALP、PINP、CTX、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）在病例中另行用电化学发光或酶免法检测。统计采用Shapiro–Wilk检验分布，Mann–Whitney与Kruskal–Wallis进行组间比较，Quade非参数协方差分析校正年龄、性别、肌酐，Spearman秩相关分析连续变量关联。
研究结果
Characteristics of Cases and Controls：PRISM病例较PIP病例疾病范围更广、ALP等转换标志物更高、既往双膦酸盐使用更多；对照群体较病例年轻且男性比例偏高，分析时已作协变量校正。
Serum Interleukin 6 in Cases and Controls：未校正时PRISM病例IL-6中位数2.11 pg/mL略高于对照1.91 pg/mL（p=0.035），PIP中无差异（0.80 vs 0.99，p=0.089）；经Quade校正年龄、性别、肌酐后，两研究病例与对照均无显著差异（PRISM p=0.268，PIP p=0.399，合并 p=0.223）。IL-6与年龄、肌酐正相关，与性别无关。
Effect of Co-Existing Inflammatory Diseases and Use of Anti-inflammatories on Serum IL-6 Values：在具炎症病记录子集中，慢性炎症病患病率病例14.5%与对照11.9%无差，但炎症病患者IL-6中位数2.42 pg/mL显著高于非炎症者1.31 pg/mL（p=0.009）；NSAID或糖皮质激素使用与IL-6水平无显著关联。
Serum IL-6, Bodily Pain, Extent of PDB and Previous Bisphosphonate Use：无论按有无肌骨痛、医师判定PDB相关性痛、SF-36躯体痛三分位，或按受累骨数（1、2、≥3）分组，IL-6均无组间差异（p均>0.4）；既往双膦酸盐治疗与非治疗者IL-6亦无差异（p=0.249）。
Serum IL-6 and Biochemical Markers of Bone Turnover：合并两队列，IL-6与PINP弱正相关（rho=0.095，p=0.03），与ALP正相关（rho=0.174，p<0.001），与CTX无相关（rho=0.031，p=0.468），与BAP无相关；ALP升高亚组IL-6高于正常ALP亚组（p=0.005）。
讨论与结论翻译
讨论指出，IL-6可由成骨细胞等分泌，低浓度下单独不促破骨形成，需与可溶性IL-6受体（sIL-6R）协同；本研究发现循环IL-6与骨吸收标志物CTX无关，而与成骨标志物ALP、PINP弱相关，更支持IL-6源于骨微环境成骨样细胞而非循环破骨驱动。与Rendina等提出IL-6反式信号（trans-signaling）参与PDB背痛不同，本研究未测sIL-6R/sgp130，且未发现IL-6与疼痛程度相关。局限包括对照年龄性别未完全匹配（已统计校正）、VIKING-PRISM部分缺失炎症用药史、未测sIL-6R/sgp130。
结论部分原文意译：综上，研究人员发现两个大型PDB队列循环血清IL-6与对照相似，IL-6浓度与广泛性肌骨痛、PDB特异性痛、疾病范围或血清CTX水平均无关联。这些观察不支持循环IL-6升高作为PDB破骨细胞活性驱动因素的观点；但IL-6与PINP和ALP的正相关提示PDB患者该细胞因子的潜在来源可能为成骨细胞或成骨样细胞。
