NPY通过PI3K/MAPK依赖的神经免疫机制促进巨噬细胞的极化以及肝脏纤维化

《Cellular and Molecular Life Sciences》：NPY promotes macrophage polarization and hepatic fibrogenesis via PI3K/MAPK-dependent neuroimmune mechanisms

　　

摘要

背景

神经肽Y（NPY）是神经免疫稳态的关键调节因子。然而，其在肝内免疫微环境和肝纤维化中的作用仍不明确。我们的研究旨在探讨NPY是否通过神经免疫相互作用参与肝纤维化过程，并解析其背后的分子机制。

方法

收集了肝硬化患者和非肝硬化患者的肝组织。在小鼠中通过腹腔注射四氯化碳（CCl?）或喂食3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢柯林胺（DDC）诱导肝纤维化。检测了人和小鼠肝组织中NPY及其受体的分布。使用NPY基因敲除小鼠来评估NPY缺失对肝纤维化、炎症和巨噬细胞极化的影晌。在体内沉默肝NPY受体，并在体外阻断相应的受体或下游激酶，以明确其信号传导机制。

结果

在纤维化的肝组织和小鼠肝脏中NPY水平升高，且主要由肝内交感神经分泌。NPY1R和NPY2R（而非NPY4R/NPY5R）在肝巨噬细胞中表达增加。NPY缺失可减轻肝损伤、胶原沉积和炎症，并抑制M1和M2巨噬细胞的极化。在体内敲低NPY1R或NPY2R可再现这些保护作用。在体外，NPY通过NPY1R/NPY2R介导的PI3K–PAK1–c-Jun信号通路促进M1巨噬细胞极化，而通过PI3K–PAK1–RSK信号通路促进M2巨噬细胞极化。

结论

NPY通过NPY1R/NPY2R–PI3K–MAPK依赖的神经免疫信号通路驱动M1和M2巨噬细胞的极化，并加速肝纤维化进程。这些发现表明NPY及其受体可能是治疗肝纤维化的潜在靶点。

图形摘要

肝内交感神经分泌的NPY通过NPY1R/NPY2R–PI3K–PAK1信号通路（M1通路涉及c-Jun，M2通路涉及RSK）促进M1和M2巨噬细胞的极化，进而通过促纤维化细胞因子（TNF-α、IL-1β、TGF-β和PDGF-BB）激活肝星形细胞。实线：经实验验证的信号通路。虚线：假定的未验证的细胞间相互作用（NPY与肝星形细胞之间的直接作用以及巨噬细胞与肝星形细胞之间的相互作用）

背景

神经肽Y（NPY）是神经免疫稳态的关键调节因子。然而，其在肝内免疫微环境和肝纤维化中的作用仍不明确。我们的研究旨在探讨NPY是否通过神经免疫相互作用参与肝纤维化过程，并解析其背后的分子机制。

方法

收集了肝硬化患者和非肝硬化患者的肝组织。在小鼠中通过腹腔注射四氯化碳（CCl?）或喂食3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢柯林胺（DDC）诱导肝纤维化。检测了人和小鼠肝组织中NPY及其受体的分布。使用NPY基因敲除小鼠来评估NPY缺失对肝纤维化、炎症和巨噬细胞极化的影晌。在体内沉默肝NPY受体，并在体外阻断相应的受体或下游激酶，以明确其信号传导机制。

结果

在纤维化的肝组织和小鼠肝脏中NPY水平升高，且主要由肝内交感神经分泌。NPY1R和NPY2R（而非NPY4R/NPY5R）在肝巨噬细胞中表达增加。NPY缺失可减轻肝损伤、胶原沉积和炎症，并抑制M1和M2巨噬细胞的极化。在体内敲低NPY1R或NPY2R可再现这些保护作用。在体外，NPY通过NPY1R/NPY2R介导的PI3K–PAK1–c-Jun信号通路促进M1巨噬细胞极化，而通过PI3K–PAK1–RSK信号通路促进M2巨噬细胞极化。

结论

NPY通过NPY1R/NPY2R–PI3K–MAPK依赖的神经免疫信号通路驱动M1和M2巨噬细胞的极化，并加速肝纤维化进程。这些发现表明NPY及其受体可能是治疗肝纤维化的潜在靶点。

图形摘要

肝内交感神经分泌的NPY通过NPY1R/NPY2R–PI3K–PAK1信号通路（M1通路涉及c-Jun，M2通路涉及RSK）促进M1和M2巨噬细胞的极化，进而通过促纤维化细胞因子（TNF-α、IL-1β、TGF-β和PDGF-BB）激活肝星形细胞。实线：经实验验证的信号通路。虚线：假定的未验证的细胞间相互作用（NPY与肝星形细胞之间的直接作用以及巨噬细胞与肝星形细胞之间的相互作用）