《Sage Open Medicine》：Bone turnover biomarkers and semi-quantitative bone histomorphometry in chronic kidney disease: Comparison between patients with and without fractures
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背景：慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）与骨折风险增加相关，但这种风险并不能完全由骨密度降低来解释。CKD-矿物质和骨异常（CKD–mineral and bone disorder, CKD-MBD）涉及骨转换、矿化和微结构
背景：慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）与骨折风险增加相关，但这种风险并不能完全由骨密度降低来解释。CKD-矿物质和骨异常（CKD–mineral and bone disorder, CKD-MBD）涉及骨转换、矿化和微结构异常，导致骨骼脆性增加。然而，常规生化标志物与半定量骨组织形态计量学之间的关系仍不明确，尤其是在资源有限的环境和印度人群中。本研究旨在比较合并骨折与不合并骨折的CKD患者的生化标志物和半定量骨组织形态计量学发现。
方法：在这项基于医院的比较横断面研究中，48例CKD 3–4期患者被分为骨折组（n = 24）和非骨折组（n = 24）。测定血清钙、25-羟基维生素D、甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）。骨样本在术中获取或通过经髂嵴活检获得。半定量骨组织形态计量学由病理学家评估。统计分析包括适当的组间比较。
结果：骨折患者的维生素D水平显著较低（p = 0.007），血钙水平显著较低（p = 0.005），而PTH（p = 0.002）和ALP（p = 0.001）水平显著较高。半定量组织形态计量学评估显示骨样体积增加、小梁厚度减少，成骨细胞和破骨细胞活性升高。
结论：在本研究队列中，合并骨折的CKD患者表现出高转换骨表型，伴有骨样体积增加和骨组织学改变。生化标志物可作为骨折风险分层的成本效益辅助工具，尤其是在先进诊断手段有限的环境中。鉴于横断面设计和小样本量，应谨慎解读研究结果。
慢性肾脏病骨折风险与骨组织学特征的关联——基于半定量骨组织形态计量学的研究解读
**研究背景与目的**
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是全球重要的公共卫生负担，其并发症涉及多系统，其中骨和矿物质代谢紊乱尤为突出，统称为CKD-矿物质和骨异常（CKD–mineral and bone disorder, CKD-MBD）。CKD-MBD的病理生理机制复杂，包括钙磷平衡紊乱、维生素D活化减少以及继发性甲状旁腺功能亢进。CKD患者发生骨折的风险显著高于普通人群，且这种风险并不能完全由骨密度降低来解释，表明骨转换、矿化和微结构等骨质量方面的改变在骨折发生中起关键作用。尽管双能X射线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry）常用于测量骨密度，但无法反映这些骨质量异常。而生化标志物如甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、钙和维生素D在临床实践中易于获取，但其与骨组织形态计量学——评估骨转换和矿化的参考标准——之间的相关性尚未充分明确。此外，印度人群中相关数据极为有限，尤其是针对骨折分层CKD队列的研究尚属空白。本研究旨在比较合并与不合并骨折的CKD患者之间生化标志物及半定量骨组织形态计量学指标的差异，检验骨折患者呈现高转换骨表型并伴随特定生化异常的假设。
**研究设计与方法**
该研究为一项以医院为基础的比较横断面研究，于2024年6月至2026年2月在印度门格洛尔Kasturba医学院及其附属医院开展，经机构伦理委员会批准（IEC KMC MLR 03/2024/177），所有参与者均签署书面知情同意书。共纳入48例CKD 3–4期成年患者，按有无骨折分为骨折组（n = 24）和非骨折组（n = 24）。CKD依据KDIGO指南基于估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）进行定义和分期。排除标准包括既往肾移植、甲状旁腺切除史、长期糖皮质激素使用、恶性肿瘤、代谢性骨病以及维持性血液透析患者。样本量基于Ure?a等人的研究计算，每组至少需要24例。清晨静脉血用于检测血清钙、25-羟基维生素D、PTH和ALP。骨折组骨样本在骨折内固定术中获得（近端股骨颈或股骨粗隆间、桡骨远端和肱骨），非骨折组在局麻下经髂嵴活检获得。标本经标准组织病理学技术处理并行苏木精-伊红（hematoxylin and eosin, H&E）染色，由经验丰富的病理医师对骨样体积、小梁厚度、成骨细胞活性和破骨细胞活性进行半定量分级。统计分析采用SPSS 29，正态分布数据用独立t检验，非正态分布用Mann–Whitney U检验，p < 0.05认为有统计学意义。
**研究结果**
在48例CKD患者中，骨折组和非骨折组各24例。两组间年龄和性别分布差异无统计学意义。生化比较显示，骨折组维生素D水平显著低于非骨折组（15.52 ± 7.57 vs 21.73 ± 7.66 ng/mL，p = 0.007），血清钙水平显著降低（7.48 ± 1.11 vs 8.39 ± 0.99 mg/dL，p = 0.005），而PTH水平显著升高（774.58 ± 248.16 vs 558.75 ± 199.79 pg/mL，p = 0.002），ALP亦显著升高（293.96 ± 81.99 vs 220.62 ± 62.23 IU/L，p = 0.001）。这一生化图像提示骨折CKD患者存在高骨转换状态和矿物质代谢障碍。
半定量组织形态计量学分析发现，骨折组骨样体积增高者占58.3%，对照组仅8.3%（p < 0.001）；小梁厚度降低者占62.5%，对照组12.5%（p = 0.001）；成骨细胞活性增高者占58.3%，对照组8.3%（p < 0.001）；破骨细胞活性增高者占58.3%，对照组16.7%（p = 0.009）。上述结果一致表明，骨折组呈现以骨样体积增加和骨组织学改变为特征的高转换骨表型。
**讨论与结论**
研究结果表明，CKD骨折患者具有明显的高骨转换骨骼表型，生化标志物与半定量组织学发现相互印证。骨折组PTH水平升高反映了继发性甲状旁腺功能亢进，过量的PTH刺激破骨细胞活性，导致骨吸收增加、皮质变薄和小梁结构破坏，这与Cunningham等人描述的继发性甲状旁腺功能亢进驱动高转换骨病的观点一致。骨折组更显著的维生素D缺乏可能加剧骨矿化障碍，导致骨样体积增加。ALP升高与组织学上观察到的成骨细胞活性增强相符，支持高转换骨状态。低钙血症可能进一步损害骨矿化和骨小梁结构。值得注意的是，两组PTH水平均升高，但骨折组半定量骨转换证据明显更强，提示循环PTH水平并不能单独决定CKD骨骼重塑结局，骨骼对PTH的反应受维生素D状态、钙稳态、继发性甲旁亢的严重程度和持续时间以及CKD-MBD异质性等多种因素影响。因此，具有相似生化异常的不同患者可能呈现不同的组织学模式和骨折易感性。
尽管本研究测定的生化标志物与半定量骨组织学指标之间存在关联，但与使用形式定量组织形态计量学的研究进行比较时需谨慎。Nickolas等人和Malluche等人曾指出生化标志物与骨微结构间相关性仅中等；本研究更为显著的差异可能与研究设计、直接组织学评估以及研究人群相对均质有关。从临床角度出发，常规生化标志物在无法实施骨活检的环境中可作为骨折风险评估的有用辅助手段，但尚不能替代组织形态计量学，应结合临床和影像学发现综合判断。本研究的局限性包括样本量较小、便利抽样可能引入选择偏倚、横断面设计无法推断因果关系、未测量骨密度、未使用四环素标记进行TMV（Turnover, Mineralization and Volume）分类、组织学评估基于半定量方法而非标准化定量骨组织形态计量学，以及半定量评估固有的观察者间变异无法完全排除。
在本研究队列中，合并骨折的CKD患者表现出高转换骨表型，伴有骨样体积增加和半定量骨组织形态计量学改变；骨折患者同时存在生化标志物异常及相应的半定量组织学变化，提示常规生化标志物可作为骨折风险评估的有用辅助信息。然而，这些发现仍需更大规模的前瞻性研究验证后方可考虑常规临床应用。
