《Frontiers in Toxicology》：Pollutants regulate changes in pathological markers of neurodegenerative diseases: a new perspective in environmental toxicology
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神经退行性疾病是重大全球健康挑战，其发病机制与病理蛋白的异常聚集密切相关。除遗传因素外，环境污染物在疾病发生和进展中发挥关键作用。传统综述通常侧重于特定污染物与特定疾病之间的关联。本综述创新性地聚焦于核心病理标志物（如Aβ、Tau、α-syn、TDP-43）的
神经退行性疾病是重大全球健康挑战，其发病机制与病理蛋白的异常聚集密切相关。除遗传因素外，环境污染物在疾病发生和进展中发挥关键作用。传统综述通常侧重于特定污染物与特定疾病之间的关联。本综述创新性地聚焦于核心病理标志物（如Aβ、Tau、α-syn、TDP-43）的共同致病机制，系统阐述包括空气污染物、金属和持久性有机污染物在内的多种污染物如何调节病理蛋白的产生、聚集、传播和毒性，从而加速神经退行性过程。研究者提出了一个“污染物-致病连接-神经网络崩溃”的整合框架，桥接环境毒理学与分子神经病学，为基于分子机制的环境风险评估和靶向干预提供统一的新视角和理论基础。
2 病理标志物与疾病概述及其简要应用
本节概述了八种主要神经退行性疾病相关病理蛋白及其在疾病诊断与病理过程中的作用。Aβ（尤其Aβ42）由前体蛋白（APP）经蛋白水解切割产生，聚集形成细胞外淀粉样斑块，是阿尔茨海默病（AD）的核心神经病理学标准，在>95%的神经病理确诊AD病例中可检出，但也见于认知正常老年个体及其他疾病如路易体痴呆（DLB）和脑淀粉样血管病（CAA）。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，其过度磷酸化导致其从微管上解离并聚集形成神经原纤维缠结（NFTs），与认知衰退密切相关，同时也是AD的另一核心病理，并在原发性tau蛋白病如进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）中占主导。α-突触核蛋白（α-syn）的错误折叠聚集形成路易小体（LBs）和路易 neurites，是突触核蛋白病（如帕金森病PD、DLB）的确定标志物，在多系统萎缩（MSA）中主要聚集于少突胶质细胞胞浆内包涵体（GCIs）。TDP-43在病理状态下发生异常磷酸化、泛素化并从细胞核移位至细胞质聚集，是大多数肌萎缩侧索硬化（ALS）和约50%额颞叶痴呆（FTD）病例的主要特征，与老龄相关的边缘系统 predominant TDP-43脑病（LATE）也密切相关。FUS蛋白类似TDP-43，其病理特征是核定位丢失和胞质聚集，见于少数ALS和FTD病例，突变会影响其生物物理性质并导致不可逆聚集。SOD1基因突变导致其错误折叠和聚集，见于约20%家族性ALS和1%-3%散发性ALS。朊蛋白（PrP）的正常细胞亚型（PrP^C）转化为异常致病亚型（PrP^Sc）是朊病毒病的唯一病因。突变亨廷顿蛋白（mHTT）由HTT基因异常CAG三核苷酸重复扩增产生，其片段在神经元内聚集，是亨廷顿病的确定标志物。这些病理标志物的检测已从尸检/活检发展到体内生物标志物时代，如脑脊液（CSF）Aβ42/磷酸化Tau比值、血浆P-tau217、Aβ-PET和Tau-PET成像，这些技术促进了早期诊断、疾病分型和治疗评估。清除或抑制这些病理蛋白聚集是当前药物开发的核心策略。
3 环境污染物作为病理修饰物：分类与概述
污染物依据来源和性质分为四类。空气污染物主要来自化石燃料燃烧、工业排放和生物质燃烧，包括细颗粒物（PM2.5）、超细颗粒物（UFPs）、黑碳（BC）、臭氧（O3）、氮氧化物（NOx）和多环芳烃（PAHs）等，吸入是主要暴露途径，PM2.5可通过嗅觉神经直接转运至大脑或通过诱导全身炎症增加血脑屏障（BBB）通透性。金属/类金属如铅（Pb）、汞（Hg）、锰（Mn）、砷（As）、镉（Cd）和铝（Al）广泛存在于自然环境和工业活动中，可通过模拟必需金属离子、直接促进Aβ聚集或Tau磷酸化以及诱导氧化应激破坏脑内金属离子稳态。持久性有机污染物（POPs）包括农药（如狄氏剂、百草枯、鱼藤酮）、工业化学品（如多氯联苯PCBs、溴化阻燃剂BFRs）和工业副产物（如二噁英），具有高亲脂性和生物累积性，主要通过膳食摄入暴露，其毒性机制涉及线粒体功能障碍和细胞内信号干扰。新兴污染物包括纳米/微塑料、邻苯二甲酸盐、双酚A（BPA）、全氟和多氟烷基物质（PFAS）、药物和个人护理产品（PPCPs）等，暴露途径多样，可能通过内分泌干扰、氧化应激和表观遗传改变影响神经发育并加速神经退行过程。
4 环境污染物对病理标志物毒性的调控
4.1 诱导病理蛋白的异常产生和聚集
污染物通过三种主要且常协同的机制启动病理级联。第一，促进产生：PM2.5等空气颗粒物通过氧化应激上调β-分泌酶（BACE1）活性，增加Aβ产生；金属如Al
3+可调节APP加工酶活性；PAHs和双酚A（BPA）可促进淀粉样生成；有机磷农药和百草枯分别通过突触乙酰胆碱积聚或上调α-syn基因转录增加病理蛋白产生。第二，直接促进聚集：氧化环境引起病理蛋白翻译后修饰（如硝化、过度磷酸化），柴油机尾气颗粒（DEPs）诱导α-syn异常磷酸化，臭氧激活GSK-3β导致tau过度磷酸化；金属离子可直接结合Aβ、α-syn、tau、TDP-43和PrP的特异性结构域，铜和铁通过芬顿反应产生羟基自由基引起氧化交联，锌和铜可破坏FUS和TDP-43的液-液相分离（LLPS）平衡；砷和锰暴露诱导TDP-43胞质错位和聚集；PCBs和农药也可促进蛋白聚集，污染物还可损害分子伴侣功能，新兴纳米材料提供异质表面作为成核催化剂，甲醛等工业化学品形成晚期糖基化终末产物（AGEs）稳定病理聚集体。第三，抑制清除：污染物损害泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体通路，PM2.5通过诱导胰岛素抵抗阻碍Aβ清除，铅持续扰乱钙信号和磷酸酶/激酶平衡，鱼藤酮和百草枯抑制UPS和自噬，PCBs抑制蛋白酶体活性，导致错误折叠蛋白累积。
4.2 增强病理蛋白的细胞间传递
病理蛋白的跨细胞传播是疾病进展的关键机制，污染物可显著加剧这一过程。污染物破坏质膜完整性、增加通透性并促进病理寡聚体释放；刺激外泌体生成和释放，而外泌体是病理蛋白细胞间传递的重要载体。污染物诱导的神经炎症改变细胞外微环境，影响病理蛋白的释放、稳定和摄取。小胶质细胞和星形胶质细胞作为核心神经炎症执行者，在污染物作用下呈现慢性促炎状态，吞噬并降解病理蛋白（如Aβ、tau、α-syn、TDP-43）的效率降低。颗粒物和全身性炎症可损害血脑屏障，增加内皮活化和紧密连接破坏，促进携带病理蛋白的外泌体分泌。工程纳米材料和UFPs可通过蛋白冠结合病理蛋白并穿越生物屏障。金属离子和亲脂性POPs可整合入细胞膜增加通透性，应激条件下细胞将错误折叠蛋白包装入外泌体作为默认清除机制，增强邻近神经元摄取，加速病理传播。某些类二噁英PCBs通过炎症通路上调胶质细胞和免疫细胞的外泌体释放，超细颗粒暴露通过外泌体途径加剧α-syn传播。有机磷农药毒死蜱损害突触功能，可能增加病理蛋白释放至突触间隙。污染物抑制自噬导致自噬囊泡积聚和非经典分泌，凋亡或坏死途径直接释放细胞内含物。人类研究中Tau-PET成像显示tau病理沿特定神经解剖连接传播。总之，污染物作为“增强剂”，通过营造炎性环境、激活非经典分泌途径、干扰细胞间通讯和破坏生物屏障加速病理传播。
4.3 加剧病理蛋白介导的细胞毒性
病理蛋白直接损伤细胞膜和细胞器、损害突触功能、诱导氧化应激、干扰细胞内运输、促进神经元死亡并阻塞清除系统。污染物与病理蛋白产生协同效应，放大毒性。许多病理蛋白（如α-syn、Aβ、突变SOD1）损害线粒体功能，污染物如PM2.5引起线粒体膜电位崩溃和ROS爆发，与Aβ寡聚体或α-syn作用相加或协同，导致ATP产生严重不足。锰在线粒体蓄积抑制复合物I，并损害谷氨酸摄取加重兴奋性毒性。金属（铁、铜）与Aβ或α-syn结合可催化位点特异性ROS生成。铅与Tau病理协同损害长时程增强（LTP）。鱼藤酮和百草枯抑制复合物I产生大量ROS，与α-syn自身产生的ROS形成正反馈。对羟基苯甲酸酯类防腐剂和增塑剂（如BPA、DEHP）干扰电子传递并诱导线粒体通透性转换。Aβ寡聚体和PrP^Sc形成孔道样结构或过度激活谷氨酸受体，加重钙超载和神经元死亡。金属和农药诱导的氧化应激损害内质网和线粒体的钙缓冲系统，PCB同系物引起内质网钙库释放，与病理蛋白寡聚体导致的钙稳态失调协同诱导凋亡。狄氏剂抑制自噬关键蛋白表达，PCBs和部分金属直接抑制26S蛋白酶体活性，导致mHTT和突变SOD1等聚集倾向蛋白积累。污染物通过影响自噬体形成、与溶酶体融合或溶酶体酸化功能抑制自噬，影响Aβ、α-syn和TDP-43的清除。在AD模型中，BPA暴露抵消雌激素的保护作用（正常抑制Aβ产生并促进清除），从而释放Aβ斑块和寡聚体的细胞毒性潜力。总之，环境污染物通过影响能量产生、钙动力学、清除系统和信号通路，成为病理蛋白介导细胞毒性的强力倍增器。
4.4 启动并放大神经炎症的恶性循环
神经元损伤和病理蛋白释放持续激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱导慢性低度炎症，进一步损伤神经元并促进病理蛋白产生和聚集。时空转录组研究证实胶质细胞早期起保护作用，后期转变为促炎表型。污染物诱导的小胶质细胞表观遗传重编程可加速表型转换。污染物驱动胶质细胞释放大量炎性细胞因子如IL-1β和TNF-α，这些因子损害血脑屏障完整性，允许外周免疫细胞和毒素进入大脑，并抑制胶质细胞吞噬功能。空气颗粒物表面吸附的病原相关分子模式（PAMPs，如内毒素LPS）可被小胶质细胞上的Toll样受体4（TLR4）识别，直接使其从静息M2型极化为促炎M1型。超细颗粒物被小胶质细胞吞噬后导致溶酶体损伤和ROS产生，激活NLRP3炎症小体，经caspase-1介导成熟释放IL-1β和IL-18，上调神经元BACE1表达促进Aβ生成。重金属（铅、汞、镉、砷）通过诱导ROS和活性氮（RNS）触发氧化应激和炎症（NLRP3、NF-κB）恶性循环。二噁英（TCDD）作为芳烃受体（AhR）高亲和力配体激活星形胶质细胞释放促炎因子和神经毒性物质。纳米塑料和PCBs作用于相同受体降低炎症爆发阈值。慢性炎症下小胶质细胞吞噬病理蛋白和细胞碎片能力下降，转变为损伤性表型。炎性介质如NO和前列腺素直接毒害神经元，释放更多损伤相关分子模式（DAMPs）进一步激活小胶质细胞。炎性细胞因子破坏BBB紧密连接，活化的小胶质细胞释放IL-1α、TNFα和C1q诱导A1型星形胶质细胞，这些细胞失去突触支持功能并分泌神经毒性物质加速神经元死亡。慢性污染物暴露通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）重编程神经胶质细胞，使其对后续刺激产生更强烈持久的炎症反应。此外，许多污染物（如PFAS、铅、微塑料）在外周器官诱导低度慢性炎症，破坏肠道屏障导致LPS泄漏，释放循环促炎细胞因子。这些外周炎症信号通过血脑屏障薄弱区域、主动转运或刺激迷走神经传入纤维与中枢神经系统通讯，引起胶质细胞预激活或致敏，在tau蛋白病或亨廷顿病模型中外周炎症刺激可加剧后续病理蛋白积累触发的级联反应。
4.5 神经网络解体和系统衰竭
这是病理级联的最终结果。大量神经元死亡、突触丢失和胶质功能障碍的累积效应导致特定脑区（如AD的内嗅皮层和海马、PD的黑质、MSA的壳核和脑桥）严重的突触耗竭、神经元丢失和脑萎缩，宏观上表现为脑室扩大和脑沟增宽。局部神经回路和大规模功能网络（如默认模式网络、基底节运动回路）逐步解体，当功能代偿耗尽时，临床上出现不可逆的进行性认知障碍、运动症状或神经精神异常。污染物与病理蛋白协同直接损害突触结构和功能。有机磷农药抑制乙酰胆碱酯酶导致胆碱能突触兴奋性毒性损伤，长期暴露下调突触蛋白（如突触素、PSD-95）表达。重金属稳定Aβ和α-syn的寡聚体形式，这些毒性增强的寡聚体嵌入突触膜，破坏谷氨酸受体（如NMDA和AMPA受体）转运并导致树突棘萎缩。病理tau过度磷酸化后从微管解离，破坏轴突运输。工业溶剂（如丙烯酰胺、正己烷代谢物2,5-己二酮）与神经丝蛋白和微管蛋白共价加合，交联细胞骨架导致严重运输缺陷。鱼藤酮等线粒体毒素剥夺轴突运输马达蛋白（驱动蛋白和动力蛋白）所需的ATP，引起受损线粒体和自噬囊泡在肿胀轴突内积聚，促进神经元凋亡。人群影像学研究发现长期居住在PM2.5高污染区的老年人默认模式网络内在连接显著降低，并与更高的脑Aβ负荷相关。发育期铅暴露个体成年后额顶网络连接异常。MPTP和百草枯特异损伤黑质多巴胺能神经元，导致基底节-丘脑-皮层运动回路功能障碍，直接引起PD运动症状。铝对海马神经元具有毒性，损害空间学习和记忆。此外，许多污染物（如空气污染、重金属）非选择性地损害多器官，降低心输出量和血氧饱和度，限制脑灌注，慢性脑低灌注导致白质病变、血脑屏障破坏并增加对病理蛋白毒性的易感性。许多内分泌干扰物和POPs是致肥胖物和致糖尿物，促进外周胰岛素抵抗，转化为中枢胰岛素抵抗，损害神经元突触可塑性、葡萄糖摄取及对GSK-3β（关键tau激酶）的抑制，创造能量缺乏且易于tau和Aβ病理的脑环境。环境污染物对神经网络施加持续压力，从内部侵蚀突触连接和细胞代谢，神经回路不可逆崩溃最终表现为记忆和认知功能的系统衰竭，推动神经退行性疾病进入终末期。
5 总结与未来方向
神经退行性疾病的发生和进展是多步骤、多因素的复杂过程。本综述强调环境污染物不仅仅是简单的“触发器”，而是通过精确干扰病理蛋白的核心致病过程来塑造疾病进展。然而，混合暴露、剂量-反应关系、不同生命阶段暴露的长期影响、遗传易感性和基因-环境相互作用使得预测疾病发生和病程极为困难。未来研究应聚焦于：通过大规模队列研究整合暴露组学、遗传学和表观遗传学数据以识别易感人群；制定针对污染相关神经退行性疾病的公共卫生预防策略（如更严格的神经毒性污染物监管、推广绿色基础设施）；对特定暴露人群的精准干预措施（如抗氧化剂补充、抗炎药物靶向小胶质细胞激活）；探索新兴治疗靶点（如调节自噬反应或蛋白酶体功能、通过益生菌调节肠-脑轴、增强血脑屏障完整性）。此外，应用先进的多组学方法于人类队列和动物模型有助于阐明混合污染物暴露与病理级联在不同生命阶段的复杂相互作用。最后，需要对环境暴露人群进行重复生物标志物测量的纵向研究，以建立特定污染物与神经退行性病理时间进展之间的因果关系。
