骨骼肌中的脂肪组织浸润（即肌脂肪变性）已成为代谢紊乱和与年龄相关的骨骼肌功能下降的独立影响因素。目前尚不清楚肌脂肪变性是衰老的标志，还是仅仅由疾病或废用所致。本综述总结了基于人群的流行病学研究证据，这些研究利用非侵入性影像技术测量肌脂肪变性，并评估社区居住的中老年人群中与年龄相关的变化。研究发现，肌脂肪变性随年龄增长而持续增加，且与体重变化无关；在考虑体力活动水平、慢性病负担和总体体型后，女性以及非白人和西班牙裔族群的肌脂肪变性负担更重。肌脂肪变性的积累在全身并非均匀分布，并且与有临床意义的年龄相关结局（包括步态、平衡能力、肌肉力量和身体功能的改变）存在差异关联。激素、细胞、遗传和生活方式等方面的差异构成了可能导致年龄相关性肌脂肪变性增加的生物学通路。未来在多样化人群中使用标准化影像方法的研究，可以纳入生物标志物的纵向测量，以更好地理解伴随表型变化的生物学前兆。总之，来自多项特征明确的流行病学研究的证据一致表明，肌脂肪变性是衰老的一个独立标志物。
1 年龄相关的身体成分和骨骼肌变化
老年人口正在迅速增长，≥65岁的老年人数量最近超过了<5岁的儿童，这意味着患有慢性疾病的人数预计将增加。随着年龄增长，各个层面和所有系统都会发生多种生理变化，导致疾病和残疾的发生。最明显可见的变化发生在身体成分上，主要表现为肌肉质量和骨矿物质密度下降，脂肪质量增加，特别是脂肪在非脂肪组织和器官（即异位脂肪）中的积累。与年龄相关的身体成分变化的一些特征包括骨骼肌功能、组成和新陈代谢的改变，这表明这是针对健康老龄化的一个关键研究领域。
异位脂肪浸润进入骨骼肌也称为肌脂肪变性（myosteatosis）。构成肌脂肪变性的三个主要储库包括：a）肌间脂肪组织（IMAT）——位于肌群之间的可见细胞外脂肪组织，使肌肉呈现“大理石纹”外观；b）肌内脂肪组织——单个肌肉内的细胞外脂肪组织，通过影像学方法表征为肌肉密度或肌肉衰减值；c）肌细胞内脂质（IMCL）——单个肌细胞内的脂质。肌脂肪变性可能在主要年龄相关疾病的发展中发挥关键作用，如代谢功能障碍、行动障碍、认知障碍和生存率，但与其他异位脂肪储库（如内脏脂肪组织）相比，其研究仍然不足。特别是，关于肌脂肪变性与年龄相关的变化及其与年龄相关的身体和代谢衰退的关系知之甚少，并且仍不清楚肌脂肪变性是衰老的标志物、废用的后果，还是现有或发展中的疾病的后果。
目前尚无量化肌脂肪变性的金标准测量方法。非侵入性影像学检查如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和磁共振波谱（MRS）因广泛可用而被常用于大规模人群研究。CT通常使用辐射衰减（以亨氏单位[HU]测量）来区分骨骼肌和脂肪组织，并测量IMAT和肌内脂肪组织。MRI可以分割肌肉室以确定肌内脂肪组织和IMAT。最后，MRS是一种来自MRI的专业成像技术，可以量化IMCL。本综述将总结现有的关于影像学衍生的肌脂肪变性随年龄变化的流行病学文献，特别关注成人和老年人的加速变化。在此背景下，我们回顾了关于社区居住普通人群中肌脂肪变性随年龄变化的文献，并总结了这些变化的可能机制。具体来说，我们假设流行病学证据支持肌脂肪变性是衰老的标志物，而不仅仅是疾病或废用的结果，并且它在老年人不良健康结局中也发挥作用。
2 普通老年人群中的肌脂肪变性与衰老
关于人类肌脂肪变性的首批流行病学研究发表于2000年左右，旨在了解肌肉脂肪组织浸润是否是社区居住老年人队列中肌肉力量的决定因素。与年龄相关的肌肉力量下降超过了双能X射线吸收测定法（DXA）测量的瘦体重下降，这表明除了瘦体重之外的生理变化也导致了力量损失。最近在流行病学研究中使用更精确的肌肉质量测量方法（来自D3-肌酸稀释法）显示，肌肉质量、身体表现和力量之间的关联比之前认为的要强，这意味着肌肉质量在功能中的作用可能比以前认为的更大。尽管如此，这些近期研究继续强调肌脂肪变性是肌肉表现的一个强有力的独立预测因子，需要进一步研究。
肌脂肪变性影响导致代谢功能障碍的通路，因此在衰老研究中特别有兴趣了解肌脂肪变性在肌肉功能下降和慢性疾病发展中的作用。然而，老年人往往缺乏体力活动并患有多种慢性疾病，这使得理解肌脂肪变性的决定因素（衰老或疾病/废用）及其在肌肉功能下降中的作用变得具有挑战性。几项大规模、基于人群的研究描述了横断面差异和整个成年期的纵向变化，以了解肌脂肪变性在整个生命过程中的演变。
因此，来自几个特征明确的老年人队列（例如，多巴哥健康研究、健康ABC研究、MrOS研究、FHS研究、AGES-雷克雅未克研究、英国生物银行）的横断面研究有一致的证据表明，在上肢、下肢和躯干肌群中，IMAT和肌内脂肪组织存在年龄相关的增加。这些发现在大样本中的一致性提供了来自横断面研究的关于肌脂肪变性年龄相关性增加的可靠证据。虽然横断面设计限制了我们对肌脂肪变性随年龄变化的个体内部变化的理解，但仍有一些研究报告了随年龄增长的纵向变化。纵向研究对于揭示肌脂肪变性的年龄相关变化至关重要，因为它们固有地考虑了随时间推移的个体内变异，而不是依赖于可能由不同年龄组的生活方式、世代或健康状况差异导致的组间差异。这些纵向研究提供的证据比横断面研究更强，特别是在随访时间足够长以了解随时间变化的自然史时。虽然发表的纵向研究数据很少，但证据是可靠的，并且更有力地支持了肌脂肪变性的年龄相关性增加。
来自健康ABC研究的开创性发现首次表明肌脂肪变性是衰老的标志物。作者报告称，在年龄≥70岁、健康且功能良好的黑人和白人男性和女性中，大腿IMAT在纵向随访中显著增加，即使在随访期间体重减轻的人群中也是如此。多巴哥健康研究同样报告称，在调整体重变化后，年龄≥40岁的非洲裔加勒比男性的小腿IMAT在6年内显著增加，肌肉密度则下降。按年龄组划分的进行性趋势在肌肉密度方面具有统计学显著性，这首次表明在中老年男性中，肌内脂肪组织的积累随年龄增长而加速。作者未观察到IMAT按年龄组的显著趋势，并得出结论这可能归因于生存偏倚，因为在该人群中IMAT与2型糖尿病风险增加相关；基线时IMAT较高的人可能由于健康状况较差而无法参加随访。来自骨关节炎倡议的另一个较小样本显示，MRI测量的大腿IMAT在2年内显著增加，无论是否存在放射学骨关节炎。在迄今为止随访时间最长的研究中，多巴哥健康研究中的中老年人IMAT在18年内显著增加，与基线年龄无关。此外，肌脂肪变性的增加先于肌肉面积的变化，并且与肌肉力量的关联更强。
来自横断面研究，但更重要的是来自纵向研究的结果，进一步支持了在普通成年人群中，许多肌群的IMAT存在年龄相关性增加，肌肉密度存在年龄相关性下降，且与体重变化无关。虽然有强有力的纵向证据表明肌脂肪变性随年龄增长而增加，但在多样化的男女人群中发表的研究很少，这突出了一个重要的文献空白。此外，未来的研究应区分体重随时间的变化是有意的还是无意的，因为每种情况都有不同的生理意义。这些研究未调整体力活动和疾病状态，因此需要进一步研究以区分年龄与疾病/废用作为普通成年人肌脂肪变性增加的决定因素。其他研究比较了按性别和/或种族的肌脂肪变性，同时调整了生活方式因素和疾病。鉴于肌脂肪变性的年龄相关变化可能取决于其他几个因素，如性别、种族/民族、生活方式（如有氧健身水平、体力活动等）以及解剖区域，下面我们将介绍现有证据，这些证据有助于进一步阐明肌脂肪变性的年龄相关变化。
3 按性别、种族和解剖区域划分的肌脂肪变性随年龄差异的重要性
3.1 性别的重要性
脂肪组织分布随年龄变化因性别而异，女性通常在身体下部储存脂肪组织，而男性则在内脏储库储存脂肪。两性间的激素差异导致其他组织（如骨骼）的年龄相关变化存在巨大差异，这可能表明肌脂肪变性随年龄的储存方式也因性别而异。大多数在普通老年男女人群中进行统计比较肌脂肪变性跨性别差异的文献都集中在肌肉密度上，只有健康ABC研究的两项分析评估了IMAT的性别差异。其他按性别评估肌脂肪变性的研究侧重于性别内的种族差异。
健康ABC研究中比较IMAT跨性别差异的研究评估了横断面和纵向差异。横断面上，Goodpaster等人发现大腿IMAT在男性和女性之间无显著差异。Delmonico等人发现男性和女性均经历了显著的5年IMAT增加，但男性相对变化的幅度大于女性。重要的是，这种模式在体重稳定、体重减轻或体重增加的男性和女性中都观察到，表明这种性别差异随着时间的推移独立于体重变化而发生，尽管未指定减肥的意图。因此，老年男性和女性最初可能具有相似数量的IMAT，但随着时间的推移，男性比女性获得更多的IMAT。鉴于结果来自单一队列，需要更多来自流行病学研究的纵向证据来支持中老年人其他队列中的这些发现。
关于肌肉密度性别差异的证据更为丰富，来自多项流行病学研究的模式也更加清晰，包括InCHIANTI研究、健康ABC研究、FHS后代和第三代队列、AGES-雷克雅未克研究和中国脊柱与髋关节行动（CASH）队列。这些队列的结果一致发现，在小腿、躯干、腹部和大腿肌肉中，老年男性的肌肉密度显著高于老年女性。有趣的是，这与同一样本中之前提到的IMAT性别无效关联形成对比。然而，没有其他针对老年人的流行病学研究同时评估了IMAT和肌肉密度，以进一步理解性别相关差异。
总而言之，在老年人中似乎可能存在IMAT的性别差异。然而，IMAT的结果来自单一研究，因此需要在普通中老年人群的其他流行病学队列中按性别比较IMAT以确认结果。然而，通过肌肉密度测量的肌内脂肪组织的集体结果是明确的，并且不受体型和体力活动差异的影响：男性的肌肉密度高于女性。然而，每项关于肌肉密度的研究都是横断面的，因此按性别划分的个体内纵向变化尚不清楚。此外，许多研究未考虑疾病状态，因此尚不清楚这些性别差异是否是由于男女疾病患病率的差异所致。最后，很少有研究评估肌肉脂肪组织与生物学变化之间的关联，以确定性别差异随年龄变化的驱动因素。
3.2 种族和民族的重要性
与非西班牙裔白人成年人相比，美洲原住民、非西班牙裔黑人和非洲裔人群、非西班牙裔亚裔以及西班牙裔成年人的肥胖和糖尿病负担更高。这些差异无法用传统风险因素如体脂、腰围或内脏/皮下脂肪组织分布的差异来解释。此外，非洲裔人群患其他慢性疾病（如身体功能差）的风险更大，因为他们的步速往往比白人成年人慢。鉴于这些种族在新陈代谢和功能上的差异，研究比较了不同种族随年龄变化的肌脂肪变性，以了解肌肉脂肪含量是否是这种不成比例风险的罪魁祸首。在本节中，我们介绍了来自特征明确的老年人流行病学队列中按种族划分的肌脂肪变性年龄相关变化的现有发现，包括多巴哥健康研究、MrOS研究、南亚裔美国人动脉粥样硬化介质研究（MASALA）、多种族动脉粥样硬化研究（MESA）、Southall and Brent Revisited（SABRE）研究、健康ABC研究和英国生物银行。值得注意的是，没有关于美国印第安人成年人肌脂肪变性的已发表研究，而该群体在美国的糖尿病发病率最高，这突出了一个重要的文献空白。
与MASALA研究中的南亚裔相比，MESA中的白人男性（而非女性）、华裔美国男性和女性、非裔美国男性和女性以及拉丁裔男性和女性的腹部IMAT显著更低，且独立于人口学和生活方式差异。南亚裔的IMAT最高，其次是白人、拉丁裔、非裔美国人和华裔美国人。值得注意的是，没有对南亚裔以外的种族群体进行正式的统计比较，因此尚不清楚其他种族的差异是否显著。来自英国生物银行40-69岁成年人的结果同样显示，在所有BMI类别中，南亚裔的MRI测量的大腿肌肉脂肪浸润显著高于欧洲白人成年人，且在调整了多个人口学和生活方式特征后仍然如此。因此，有证据表明南亚裔比白人成年人有更多的肌脂肪变性。
进一步来看种族结果，一些研究在性别内横断面比较了IMAT和肌肉密度的种族差异。前面提到的健康ABC研究发现，黑人女性的IMAT更高，肌肉密度更低。黑人女性自我报告的体力活动显著多于白人女性。因此，体力活动的差异可能不能解释女性中的种族差异，因为可以预期更高的体力活动对应更少的IMAT。然而，黑人女性的脂肪质量、去脂体重、体重指数和总体重显著更高，因此体型的差异可能解释了女性中观察到的种族差异。
两项健康ABC研究还发现，黑人男性的IMAT显著高于白人男性，但肌肉密度无显著差异。与女性一样，黑人男性自我报告的体力活动多于白人男性（尽管不具统计学显著性）。黑人男性的脂肪和去脂体重显著低于白人男性，但体重指数相似，尽管脂肪和去脂体重的差异幅度很小。因此，体力活动和体型可能都不能解释男性中的种族差异。
在SABRE研究中，欧洲男性和女性分别比南亚裔男性和女性具有显著更高的IMAT和肌肉密度，在调整了年龄和肌肉面积后。这些结果表明欧洲男性和女性具有更高的IMAT，但肌内脂肪组织少于南亚裔男性和女性。然而，在调整身高和脂肪质量后，男性和女性中的所有结果均完全减弱且不显著，表明差异归因于体型。这些结果与比较MESA和MASALA的研究相反；白人男性的腹部IMAT显著低于南亚裔。然而，MESA和MASALA测量的是腹部IMAT，而SABRE测量的是大腿IMAT，这表明IMAT可能因种族不同而在全身以不同方式随年龄积累。
较小的、非流行病学研究比较了通过MRI或MRS测量的IMCL，以评估≥18岁成年人中按种族的差异。简要来说，八项研究总体上未发现黑人和白人成年人之间存在差异，但女性中存在混合结果。南亚裔男性和美国印第安人显示出略高于白人的IMCL。然而，这些发现的描述质量不详，也未描述这些研究中按年龄组的差异，限制了我们按种族对IMCL随年龄差异的理解。
总之，按种族划分的肌脂肪变性随年龄变化的结果表明，老年人肌脂肪变性的负担在不同种族群体中并不相同，尤其是南亚裔人群和非洲裔人群的IMAT和肌内脂肪组织储库。然而，结果不一致，因为一项研究发现白种人男性的IMAT低于非洲裔加勒比男性，而另一项研究表明白人老年人的IMAT高于非裔美国人老年人。然而，第二项比较MESA和MASALA的研究并未对白人和非裔美国人进行统计比较。此外，Miljkovic等人比较了MrOS和多巴哥健康研究中的小腿IMAT，而Shah等人比较了MESA和MASALA中的腹部IMAT。因此，不可能直接合并这些研究的效果，因为我们知道肌脂肪变性因肌群而异。相反，这些按肌群观察到的差异也可能是由于积累的生理差异；非洲裔男性可能在大腿积累更多IMAT，而白人男性可能在腹部肌肉积累更多IMAT。然而，需要纵向研究的证据。最后，这些研究均未评估肌肉密度，因此尚不清楚肌内脂肪组织如何因种族而异。尽管如此，这些研究调整了几个相关的协变量，包括体力活动和生活方式因素，暗示了真正的种族差异随年龄变化，需要进一步评估。
种族差异的病因尚不清楚，因为所呈现的研究中已考虑了相关的协变量。来自儿童小型研究的证据表明，可能存在潜在的遗传成分或社会、环境或结构决定因素对肌脂肪变性积累的影响，这种影响可以从青春期开始观察到。在肥胖青少年中，尽管年龄、体重和性别按种族分组相似，但西班牙裔儿童的小腿IMCL显著高于白人儿童或非裔美国儿童。西班牙裔和非裔美国青少年的IMCL显著高于非西班牙裔白人青少年，在调整了体型后。在稍年长的超重女性群体中也同样观察到，非裔美国女性的肌细胞外脂质含量显著高于欧裔美国人。在新加坡健康成长队列（GUSTO）出生队列中，4.5岁儿童的IMCL在印度儿童中显著高于马来和华裔儿童，在调整了母亲和后代特征后。
这些发现表明，肌脂肪变性的种族差异甚至在年轻时就被识别出来，表明要么是潜在的遗传成分，要么是社会、文化或环境决定因素影响了肌脂肪变性的积累。已有研究评估了肌脂肪变性的遗传度，但没有研究评估可能导致种族和民族差异的社会或文化影响。饮食、就医机会和社会经济地位在比较不同种族肌脂肪变性的分析中常常未被考虑，因此不能完全排除这些因素作为肌脂肪变性的潜在决定因素。最近的证据表明，环境毒物影响骨骼肌健康，特别是线粒体功能，这很可能导致肌脂肪变性在种族和民族上的差异。然而，需要更多关于肌脂肪变性的社会、文化和环境影响证据，以厘清每个因素对按种族划分的肌脂肪变性积累差异的贡献。
多巴哥家庭健康研究的遗传度结果和多巴哥健康研究中线粒体酶基因变异分析支持了潜在的遗传联系。结果表明33%-35%的IMAT和肌内脂肪组织量是可遗传的。C反应蛋白水平与肌内脂肪组织相关，且C反应蛋白约40%可遗传。在G531 L和I66V位点纯合子携带者中，IMAT分别低87%和54%，这表明CPT1B基因变异与肌脂肪变性之间存在新的关联。因此，有证据表明肌脂肪变性是可遗传的，特别是在线粒体酶方面，这在非洲裔加勒比成年人中可能解释了从儿童期持续到老年期的差异。然而，需要在流行病学研究中获取其他种族和民族群体的遗传度数据和其他线粒体酶遗传学研究，也需要对中年人进行研究，以观察这种模式是否贯穿整个生命周期。
矛盾的是，非裔美国人倾向于拥有更多用于短时爆发活动的快肌纤维，其脂肪组织含量较低。然而，这似乎并未转化为更有利的肌肉成分，因为非裔美国人往往有更多的肌脂肪变性。因此，纤维类型的差异可能不是按种族划分的肌脂肪变性随年龄增加的解释。然而，新兴证据表明，线粒体呼吸存在种族差异，进一步表明线粒体DNA的遗传差异导致线粒体功能差异，最终导致更多的肌肉脂肪含量。
综上所述，这些结果表明肌脂肪变性可能因种族而异，但结果不一致。这些数据得到了儿童研究和遗传学研究的支持，这些研究表明肌脂肪变性存在终身差异。然而，需要其他种族群体的遗传度数据、中年人中肌脂肪变性的研究，以及评估肌脂肪变性社会和文化决定因素的研究，来描述整个生命周期中的种族差异，并厘清遗传与社会/文化/环境对肌脂肪变性的影响。此外，需要更多关于线粒体差异和功能按种族划分的研究，以确定已识别的显著信号是否为种族差异的原因。最后，美国印第安人成年人糖尿病的患病率最高，但迄今为止尚无关于该人群肌肉成分的研究发表，这进一步强调了在更多样化人群中获取数据的必要性。
3.3 解剖位置、肌脂肪变性储库和影像学模态的重要性
3.3.1 解剖位置的重要性
不同肌群之间的肌脂肪变性差异可能存在。如上所述，两项FHS分析报告了与年龄相关的肌肉密度差异因肌群和性别而异。躯干肌肉密度在较年轻组中比在较年长组中高，在竖脊肌和腹肌中观察到的差异最大。在一个更大的FHS参与者样本中，每增加一个10岁年龄组，男性的肌肉密度降低4%-17%，女性降低6%-32%，外部躯干肌肉的年龄相关差异更大。一项针对社区居住老年人的较小研究同样报告了腹部、臀部和腿部肌肉之间的肌肉密度和IMAT差异，例如臀大肌的肌肉密度最低、IMAT最高，而股直肌的肌肉密度最高、IMAT最低。因此，臀部肌肉可能比大腿或腹部更容易受到脂肪组织浸润的影响。
虽然关于解剖差异的已发表数据有限，但迄今为止的结果表明，不同肌群的肌脂肪变性年龄相关积累可能存在差异。进一步定义这些随年龄积累的解剖差异具有相关的临床影响，因为不同的位置会影响年龄相关结局的风险。腹部肌肉、腰大肌和髋部肌肉中较高的肌脂肪变性分别与步态变异性增加、平衡能力下降、跌倒风险增加和脊柱后凸进展相关。臀部肌肉中较高的IMAT可能与步态变异性高和平衡能力差有关，而下半身肌脂肪变性则与肌肉力量和身体表现密切相关。因此，一个解剖位置可能不代表全身的肌脂肪变性。
值得注意的是，本综述得出的结论使用了来自不同肌群的证据。我们假设，总的来说，无论评估哪个肌群，肌脂肪变性都会随年龄增长而增加。然而，本节提出的证据指出了基于所测量肌群的肌脂肪变性潜在差异。压倒性的证据表明肌脂肪变性随年龄增长而增加，但本节的证据表明，全身的速率可能不完全相同；肌脂肪变性在所有肌群中都增加，但速率或时间点不同，具体取决于肌群。未来关于这个主题的研究可以在更大的流行病学队列中，通过多次测量进一步评估不同肌群中肌脂肪变性的年龄相关差异。所报告的每项研究都是横断面设计，限制了我们对其在全身积累速率以及相应疾病进展速率的理解。因此，了解肌脂肪变性发展的自然史可能会为了解不同部位肌肉成分的年龄相关下降以及年龄相关疾病的进展提供有价值的见解。
3.3.2 肌脂肪变性储库和影像学模态的重要性
肌脂肪变性随年龄的积累在不同储库中并不均匀。在一项使用850名50-95岁男性大样本的横断面研究中，Santanasto等人报告称，CT测量的大腿、小腿、腰大肌和竖脊肌的肌肉密度彼此之间都呈强相关。然而，观察到的IMAT相关性各不相同：后侧肌肉之间强相关，腿部肌肉之间弱相关，腿部肌肉与竖脊肌之间弱相关，而腿部与腰大肌之间无相关性。
肌肉密度和IMAT之间相关强度的差异表明，按储库划分的肌脂肪变性积累具有部位特异性，并且可能指示肌肉密度的系统性影响和IMAT的局部影响。这种按储库的积累差异在选择流行病学研究的影像学模态时非常重要，因为每个肌脂肪变性储库都与不同的结局相关，并且每种影像学模态测量不同的储库。例如，CT测量IMAT和肌肉密度，而MRI可以测量IMAT和IMCL。与解剖位置的差异一样，虽然积累可能不同，但这并不否定每个储库通常随年龄增长而增加的证据。然而，比较不同储库随年龄的变化可能很有价值，因为一个储库可能指示在其他储库出现肌脂肪变性进展之前进行早期干预。值得注意的是，本综述未包含使用超声测量肌脂肪变性的研究。超声是一种广泛可用且便携的影像学方法，可用于测量全身许多不同肌群的肌脂肪变性。然而，超声测量没有标准化的方案，并且肌脂肪变性测量值取决于探头放置、压力和入射角。此外，超声不能区分肌内脂肪组织和IMAT。如果在标准化超声测量肌脂肪变性方面做了更多工作，这可能成为临床上测量某些肌脂肪变性储库的一种简单且廉价的方法。
4 肌脂肪变性随年龄变化的潜在生物学通路
观察到的跨性别和种族的肌脂肪变性年龄相关性增加具有重要的临床意义，因为它与死亡率和长期发病率相关，包括代谢和功能后果。识别导致肌脂肪变性年龄相关性增加的生物学机制可能有助于阐明潜在的治疗靶点，以减缓积累速度并延迟下游临床后果。虽然肌脂肪变性随年龄变化的确切生物学决定因素尚不清楚，但有几种被提出的通路可能为进一步探索提供机会，包括激素变化、细胞功能障碍和生活方式行为。本节大致概述了一些研究最广泛的通路、关键调节因子和信号介质，但本综述并非涵盖所有潜在的生物学通路。
4.1 肌脂肪变性的激素通路
在激素水平上，肌肉和脂肪组织分别分泌称为肌因子和脂肪因子的信号分子。瘦素是一种脂肪因子，通过中枢和外周通路帮助维持代谢稳态。在健康的年轻成年人中，低瘦素水平触发身体减少能量摄入和增加食物摄入，而高瘦素水平触发饱腹感，增加胰岛素抵抗和游离脂肪酸氧化，并减少脂肪分解。与体重相似的年轻人相比，老年人血清瘦素水平较低，且独立于年龄相关的性激素差异。瘦素随年龄下降的生物学机制尚不清楚，但可能是由于年龄相关的身体脂肪量变化、瘦素受体表达下降和瘦素信号传导受损。老年人循环瘦素水平降低可能引发能量摄入增加并降低身体的游离脂肪酸氧化，这两者都会增加肌肉中的脂肪组织储存。
老年人通常表现出慢性低度炎症，即使在没有明显疾病的情况下也是如此。升高的循环炎性细胞因子会损害肌肉代谢并降低脂质氧化。随着肌脂肪变性积累，特别是IMAT，通过分泌一些炎症标志物如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，进一步加剧了炎症环境。这些炎症介质的存在破坏了骨骼肌稳态并促进了进一步的肌脂肪变性积累，形成了一个肌脂肪变性进展的循环。
另一个可能的通路是通过受损的肌因子分泌。肌生成抑制素是一种负向调节骨骼肌生长和再生的肌因子，已被评估为减少骨骼肌脂肪组织浸润的治疗靶点。肌生成抑制素抑制肌肉蛋白质合成，导致年龄相关的肌肉质量和肌肉质量损失。一项肌生成抑制素单克隆抗体的二期临床试验显示，在有跌倒史的老年人中，增加了四肢瘦体重并改善了功能能力。这表明，潜在地抑制一条负向调节肌肉生长的通路可能会改善肌脂肪变性和重要的肌肉功能结局。此外，肌因子的分泌受运动强烈影响，老年人日益久坐的生活方式可能会损害肌因子分泌，最终影响脂肪量积累和肌肉质量的维持。然而，这条通路可能是双向的，是一个新兴的研究领域，因此很难完全厘清其在肌脂肪变性中的作用。因此，随着年龄增长，脂肪因子和肌因子分泌受损以及炎症增加，很可能导致骨骼肌脂肪含量增加。
4.2 肌脂肪变性的细胞起源
肌脂肪变性也存在一些潜在的细胞起源，可能是衰老的直接结果，包括卫星细胞分化改变或祖细胞功能改变。成肌细胞来源于通常分化为肌肉细胞的卫星细胞，但在某些情况下也可以分化为脂肪细胞。成肌细胞分化为脂肪细胞通常随年龄增长而发生，因为内在或外在的损伤或改变会阻碍卫星细胞的分化和再生能力。皮下脂肪组织释放促进IMAT的脂肪祖细胞，特别是在热量过剩的情况下。间充质祖细胞可以分化为肌肉、脂肪或骨细胞。源自肌肉的间充质细胞被称为纤维/脂肪生成祖细胞（FAPs），负责肌肉组织再生和维持肌肉大小。FAPs的作用由复杂的信号网络调控，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ，它是脂肪生成的关键调节因子，以及转化生长因子-β，它影响纤维化和脂肪生成重塑。在对肌肉损伤或低度炎症时期（如衰老）的反应中，FAPs的失调导致祖细胞分化为沉积在肌肉内和肌肉间的脂肪细胞，从而导致肌脂肪变性增加。然而，FAPs和肌脂肪变性之间的相互关系非常复杂且很大程度上未知，因此对FAPs调节因子的更多研究将有助于进一步理解这一复杂网络。
线粒体功能和含量也随年龄和损伤而变化。体力活动上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α，它发出脂肪酸氧化的信号。随着老年人日益久坐的生活方式，PGC-1α减少，影响线粒体脂肪酸氧化能力。虽然与其他组织如肌肉和心脏相比，脂肪组织往往具有较少的线粒体，但随年龄下降的线粒体功能可以极大地影响脂肪组织的新陈代谢和分化，导致脂肪细胞在肌肉内积累。因此，一些细胞起源可能促成肌脂肪变性积累，包括线粒体功能障碍、卫星细胞分化受损和祖细胞功能受损。
4.3 导致肌脂肪变性的生活方式因素
从生活方式的角度来看，饮食和运动随年龄的变化很可能导致更高的肌脂肪变性水平。2001年至2018年间，美国成年人的饮食质量下降，老年人中低质量饮食的比例一直很高。同样，老年人的体力活动水平随年龄增长而下降。随年龄增长而日益低下的饮食质量和久坐的生活方式似乎与肌脂肪变性随年龄的增加相对应。有随机试验评估了饮食和运动干预对肌脂肪变性的影响，但样本量小且不能推广到整个老年人群。在成人随机试验中，低质量饮食，特别是高脂肪和高热量饮食，与更高的肌脂肪变性相关。然而，这些饮食干预的样本量小，且年龄范围或平均年龄<65岁，因此关联程度在老年人中可能不同。成人干预研究还表明，如果干预导致体重减轻，肌脂肪变性可能对饮食和运动干预有反应，其中运动减重的效果优于饮食。与饮食干预研究类似，专门针对老年人的体力活动干预研究很少，且已发表的数据来自小样本。一项比较运动干预与对照组的随机试验荟萃分析发现，运动显著降低了IMAT并增加了肌肉密度。然而，研究的年龄范围从28岁到77岁不等，样本量小，且汇总估计存在显著异质性。因此，存在证据表明生活方式的改变可能改善肌脂肪变性水平，但尚不清楚这些结果是否能推广到更广泛的老年人群。
本综述报告的许多研究未控制饮食，因此饮食很可能对所报告研究中观察到的肌脂肪变性年龄相关性增加有一定贡献。然而，许多研究调整了体力活动水平，表明无论活动水平如何，肌脂肪变性都继续随年龄增长而增加。许多体力活动测量是自我报告的，并非针对老年人，仅在女性中得到验证，或仅包括一种运动模式，因此结果可能不能真实反映体力活动水平。即使在自我报告为终生锻炼者的老年人中，IMAT也随年龄增长而增加，尽管程度低于未报告为终生锻炼者的老年人，这进一步支持了肌脂肪变性的年龄相关性增加。
综上所述，改善饮食质量和增加体力活动可能会减少肌脂肪变性，但目前的证据不足以表明生活方式的改变可以完全阻止随年龄的积累。重要的是，来自随机试验的现有证据仅限于小样本量的成年人，他们可能比一般的老年人群更健康，因为他们愿意并且能够参与体力活动干预。需要在老年人中进行更大规模的饮食和体力活动干预随机试验，以确定生活方式能否大规模减缓肌脂肪变性的进展。此外，观察性研究需要调整饮食，并使用更全面的体力活动测量方法进行调整，并在老年人中进行专门验证，以进一步厘清生活方式对肌脂肪变性积累的影响。
5 肌脂肪变性积累的临床后果
肌脂肪变性的年龄相关性增加具有重要的临床意义，因为它与多个系统相关，包括肌肉骨骼系统、心脏代谢疾病、认知能力和生存率。鉴于其与骨骼肌的密切邻近性，有证据表明，较高的肌脂肪变性通过损害局部肌肉环境、增加促炎细胞因子和损害肌因子分泌，与进行性肌肉无力和行动障碍相关。值得注意的是，尚无关于肌脂肪变性及其与骨骼肌力量或肌力下降关联的研究。II型肌纤维的数量随年龄增长而下降，导致骨骼肌力量随年龄下降。肌肉力量是骨骼肌功能的一个关键组成部分...
