《Frontiers in Medicine》：Neoadjuvant pembrolizumab-based therapy versus dual HER2 blockade in early breast cancer: comparable surgical complication rates in a real-world cohort
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背景：新辅助全身治疗（neoadjuvant systemic therapy, NST）已成为侵袭性早期乳腺癌（breast cancer, BC）亚型（包括早期三阴性乳腺癌（eTNBC）和HER2阳性疾病）管理的基石。帕博利珠单抗（pembrolizuma
背景：新辅助全身治疗（neoadjuvant systemic therapy, NST）已成为侵袭性早期乳腺癌（breast cancer, BC）亚型（包括早期三阴性乳腺癌（eTNBC）和HER2阳性疾病）管理的基石。帕博利珠单抗（pembrolizumab）的免疫检查点抑制代表了一种主动免疫治疗方法，而曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）的双重HER2阻断构成了早期HER2阳性乳腺癌的被动免疫治疗。尽管这两种策略均显示出显著的抗肿瘤疗效，但直接比较其手术安全性的真实世界数据有限。材料与方法：这项回顾性单中心队列研究纳入了2014年至2025年间接受NST治疗的99例早期BC患者。共33例TNBC患者根据KEYNOTE-522方案接受了基于帕博利珠单抗的治疗，而66例HER2阳性疾病患者接受了化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。采用Clavien–Dindo分级和综合并发症指数（Comprehensive Complication Index, CCI）评估术后30天内的手术不良事件。比较两组间的并发症发生率和严重程度。结果：总体术后并发症发生率为25.3%，TNBC与HER2阳性队列之间无显著差异（27.3% vs. 24.2%，p = 0.744）。大多数并发症为轻微（Clavien–Dindo ≤II），主要并发症（≥IIIa）的发生率在两组间无差异（p = 0.706）。平均CCI评分相当（22.1 vs. 24.4；p = 0.630）。血清肿形成是两个队列中最常见的不良事件。在探索性多变量逻辑回归分析中，治疗组与术后并发症无独立关联。TNBC患者的病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）率为63.6%，HER2阳性患者为45.5%。未出现临床相关的辅助放疗延迟。结论：在治疗组之间未观察到术后发病率的统计学显著差异。这些发现支持将两种新辅助治疗策略整合到常规外科实践中的可行性；然而，需要在更大的前瞻性研究中加以证实。
乳腺癌已成为全球最常见的恶性肿瘤，尽管早期诊断和治疗手段不断进步，其仍是全球女性癌症死亡的主要原因。对于侵袭性早期乳腺癌亚型，包括早期三阴性乳腺癌（eTNBC）和HER2阳性乳腺癌，新辅助全身治疗（NST）已成为标准治疗的重要组成部分。帕博利珠单抗（pembrolizumab）作为免疫检查点抑制剂，通过靶向淋巴细胞上的PD-1恢复T细胞活性，属于主动免疫治疗；而曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）双重HER2阻断则直接靶向肿瘤细胞表面的HER2受体，发挥受体阻断和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，属于被动免疫治疗。两种策略在联合标准化疗时均显示出显著抗肿瘤疗效，但直接比较其手术安全性的真实世界数据有限，且既往研究缺乏主动与被动免疫治疗在围手术期并发症方面的头对头比较。因此，本研究旨在评估接受帕博利珠单抗新辅助化疗免疫治疗的eTNBC患者与接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（TP）加化疗的HER2阳性早期乳腺癌患者术后手术不良事件发生率是否存在差异。
研究人员在维也纳总医院肿瘤科开展了一项回顾性单中心队列研究，纳入2014年5月至2025年2月期间接受NST的99例早期乳腺癌患者，其中33例TNBC按KEYNOTE-522方案接受帕博利珠单抗联合化疗，66例HER2阳性患者接受化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。结果显示，两组术后并发症发生率无统计学显著差异（27.3% vs. 24.2%，p = 0.744），总体并发症率为25.3%。该研究发表在《Frontiers in Medicine》。这一发现支持将这两种新辅助免疫治疗策略整合入常规外科实践是可行的，但仍需更大规模前瞻性研究加以证实。
在技术方法方面，该研究为回顾性分析，数据来源于维也纳总医院电子病历，队列按约2:1比例纳入HER2阳性与TNBC患者。研究者采用Clavien–Dindo分级和综合并发症指数（CCI）量化术后30天内手术不良事件，使用Mann-Whitney U检验比较组间分级差异，使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，并进行探索性多变量逻辑回归以调整年龄、体质指数（BMI）、治疗组、腋窝淋巴结清扫（ALND）和假体乳房重建（IBBR）等混杂因素。同时记录了化疗剂量调整、治疗中断、免疫相关不良事件（irAE）、糖皮质激素使用及治疗延迟等信息。
结果部分：
**Surgical complication rate and Clavien-Dindo score within the first 30 days after surgery**
在基线特征方面，TNBC患者相比HER2阳性患者更年轻（平均45.8岁 vs. 53.6岁，p = 0.002），更常处于绝经前状态（p = 0.005），且肿瘤分级和Ki-67增殖指数更高（p均<0.001）。治疗实施上，TNBC组化疗剂量调整率显著高于HER2阳性组（81.8% vs. 19.7%），化疗中断率分别为9.1%和12.1%，抗体治疗中断率分别为15.2%和7.6%。两组从完成NST到手术的中位间隔时间相近（4.0周 vs. 3.9周）。TNBC组中36.4%的患者发生irAE，其中75%需要糖皮质激素治疗，但未观察到因irAE导致的临床相关手术延迟。手术类型方面，TNBC组接受乳房切除术（27.3% vs. 15.2%）和ALND（45.5% vs. 22.7%）的比例更高，但差异未进行统计学检验。术后30天内总体并发症率为25.3%，TNBC组为27.3%，HER2阳性组为24.2%，无显著差异（p = 0.744）。血清肿是最常见的不良事件（24.2% vs. 21.2%）。Clavien–Dindo分级显示，多数并发症为轻微（≤II级），重度并发症（≥IIIa级）发生率分别为15.2%和18.2%，组间无差异（p = 0.706）。平均CCI评分分别为22.1和24.4，差异无统计学意义（p = 0.630）。亚组分析显示，在两组内部，接受IBBR的患者与未接受重建的患者相比，术后并发症发生率及CCI评分均无显著差异。探索性多变量逻辑回归分析中，治疗组不是术后并发症的独立预测因子（OR 1.13, 95% CI 0.39–3.25; p = 0.826），而ALND与术后并发症风险增加独立相关（OR 3.36, 95% CI 1.23–9.18; p = 0.018）。肿瘤缓解方面，TNBC组pCR率为63.6%，HER2阳性组为45.5%；RCB 0比例分别为66.7%和48.5%。由于手术并发症导致辅助放疗推迟仅在1例HER2阳性患者中发生。
在讨论部分，研究人员指出，本研究的核心发现是接受主动免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）与被动双重HER2阻断（TP）的新辅助治疗并未导致不同的手术并发症负担，两组并发症率与关键临床试验中报告的范围一致。ALND被确认为术后并发症的独立危险因素，这与手术范围影响术后并发症的已知观点一致。真实世界中治疗调整较为常见，尤其TNBC组化疗剂量降低率较高，但pCR率仍与KEYNOTE-522试验中报告的64.8%相近。既往研究已表明irAE与pCR改善相关，本研究未对其与手术结局的关系进行独立分析。研究局限性包括回顾性设计、样本量有限、队列时间跨度差异（HER2阳性患者均在2019年前治疗，TNBC患者在2020年后治疗）以及可能的选择偏倚。最后，研究结论部分翻译为：总之，在这个回顾性真实世界队列中，接受新辅助帕博利珠单抗为基础治疗的患者与接受双重HER2阻断治疗的患者之间，术后发病率无统计学显著差异。这些发现支持将eTNBC和HER2阳性乳腺癌的当代新辅助免疫治疗策略整合到常规外科实践中。然而，鉴于回顾性设计、研究队列之间的固有差异和有限的样本量，需要在更大规模的前瞻性多中心研究中加以证实。
