《Frontiers in Oncology》：Exploring traditional Chinese medicine to enhance the efficacy and reduce toxicity of immunotherapy for non-small cell lung cancer from the perspective of “spleen deficiency”: a trial protocol for mechanism and clinical evidence
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尽管以免疫检查点抑制剂（ICIs）为核心的免疫治疗改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但其低应答率与免疫相关不良反应（irAEs）仍是严峻挑战。中医药认为“脾虚”是晚期肺癌核心病机，其对应的免疫抑制与代谢紊乱可能与ICIs疗效相关。本文旨在基于“健
尽管以免疫检查点抑制剂（ICIs）为核心的免疫治疗改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但其低应答率与免疫相关不良反应（irAEs）仍是严峻挑战。中医药认为“脾虚”是晚期肺癌核心病机，其对应的免疫抑制与代谢紊乱可能与ICIs疗效相关。本文旨在基于“健脾”探讨中医药联合ICIs的临床应用现状与潜在机制。文献分析显示，健脾类中药在改善患者生活质量与降低irAEs方面呈积极趋势，其作用机制可能涉及调节“肠-肺轴”（gut-lung axis）及重塑肿瘤免疫微环境（TME）等通路。然而该领域仍面临高质量随机对照试验缺乏、辨证标准不一、分子机制不清等挑战。为此，研究人员设计了本试验以探索健脾固肠方（JPGC）联合ICIs治疗NSCLC的疗效与安全性。JPGC临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照设计，样本量56例，试验组与对照组各28例，试验组予JPGC、对照组予JPGC安慰剂，每21天一疗程共4疗程。主要结局为6个月无进展生存（PFS）率，次要结局含PFS，探索性终点含中医证候积分、EORTC QLQ-C30、ECOG评分、肠屏障、肠道菌群、炎症细胞因子、T细胞亚群等。研究人员预测JPGC可通过修复肠屏障与调整菌群稳定性增强NSCLC免疫治疗疗效，改善脾虚与生活质量；研究以中医证候、实验室、影像等指标评价JPGC临床疗效与安全，并对受试者行粪便代谢组学分析以探索JPGC干预的潜在协同机制。这是一项通过直接调节肠道菌群观察治疗脾虚证晚期NSCLC的中医药试验，若成功，该发现将在抗肿瘤治疗与药物研发（尤其“免疫时代”）具有价值。临床试验注册：https://itmctr.ccebtcm.org.cn，标识符ITMCTR2025002090。
研究背景与立项依据
肺癌居全球癌症死因首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已将适应证从晚期扩展至围手术期，通过重塑肿瘤-免疫互作带来长期生存获益，但临床局限显著：获益人群筛选困难，肿瘤免疫微环境（TME）抑制状态与脑转移限制疗效；免疫相关不良反应（irAEs）以器官特异性炎症为主，联合治疗叠加风险；耐药涉及原发、继发及物理屏障多机制，部分患者出现超进展。IIIB-IV期NSCLC中ICIs为标准治疗但单药应答有限且irAEs常见。中医药可增效、减毒、延缓耐药并改善生活质量，通过调节免疫与重塑TME增强疗效、降低irAEs发生率，并以多靶点干预延缓耐药。中医以“脾”为后天之本，晚期肺癌普遍见“脾气虚”病机（乏力、纳差、便溏），脾虚与免疫功能低下、慢性炎症、肠道菌群紊乱密切相关，而这些正是影响ICIs疗效的关键因素。健脾固肠方（JPGC）基于“肺与大肠相表里”理论的自拟经验方，含黄芪（Astragalus membranaceus）、茯苓（Wolfiporia cocos）、白术（Atractylodes macrocephala）、党参（Codonopsis pilosula）、土茯苓（Smilax glabra）、菝葜（Smilax china）、藤梨根（Actinidia arguta）、八月札（Holboellia angustifolia）、鸡内金（Galli Gigerii Endothelium Corneum）。研究团队既往发现JPGC可抵抗化疗致肠黏膜通透性升高与肠道炎症，保护肠屏障、增强免疫、促进化疗后菌群多样性恢复；其通过调节短链脂肪酸代谢维持菌群稳态与肠屏障，并下调PI3K/Akt信号通路活性促进Foxp3表达，间接调节TME发挥抑瘤作用；在晚期转移性结直肠癌中延长中位生存5.06个月并改善生活质量。据此，研究人员设计本研究聚焦JPGC联合ICIs治疗NSCLC的有效性与安全性。该文发表于《Frontiers in Oncology》。
主要关键技术方法
研究为随机、双盲、安慰剂对照临床试验，样本量经功效计算（P1=50%，P2=10%，α=0.05，power=90%）得每组23例，按20%脱落率扩至每组28例共56例。受试者来源于上海中医药大学附属上海市中西医结合医院接受免疫治疗的晚期肺癌患者，2026年6月25日首例入组，预计2027年10月结束。采用SPSS 26.0生成完全随机序列，四级盲法（受试者、研究者、影像/结局评估者、统计分析师），安慰剂由上海万世成制药生产（对照组为1/10原剂量颗粒）。干预为JPGC颗粒（试验组）或低剂量颗粒（对照组）每日两次联合ICIs（按PD-L1 TPS及驱动基因分层用含铂化疗联合ICI或单ICI），21天一疗程共4疗程。机制探索采集基线及2周期后粪便行微生物组与代谢组学分析（?80℃保存，第三方实验室质控，Benjamini-Hochberg校正FDR）。统计用SPSS 26.0，计量资料t检验或秩和检验，计数资料χ2检验，生存用Kaplan-Meier法与Log-rank检验，预设抗生素/PPI/益生菌及饮食协变量敏感性分析。
研究结果
2 方法：研究以“扶正治癌”“肺肠相表里”为指导，评价JPGC为基础的中西医结合方案对脾虚型IIIB-IV NSCLC的疗效。样本量计算已述。招募流程含筛查、随机、干预、评估与随访。
3 受试者选择：现代医学诊断参照CSCO 2024指南与AJCC/UICC第8版TNM分期；中医脾虚证由两名副主任医师独立辨证（主症①纳差②大便异常③食后腹胀中≥2项，或1主症+2次症，结合淡胖齿痕舌白厚腻苔与脉），不一致时主任医师裁定。纳入标准含病理确诊IIIB-IV、脾虚证、愿受免疫治疗、入组前1月未用抗生素/全身激素（泼尼松<10 mg/d）/免疫抑制剂、无炎症性肠病/风湿免疫病、18-80岁、ECOG≤2、预估生存≥3月及基线血象与肝肾功能达标。排除严重心脑血管/精神病史、依从性差、妊娠哺乳、近3月参其他试验等。随机化与盲法已述。干预分组已述。
4 结局评价：主要结局为6个月PFS率（按iRECIST判定无进展且无全因死亡比例）；次要为PFS；探索性含中医证候积分（尼莫地平法分临床痊愈/显效/有效/无效）、EORTC QLQ-C30、ECOG、肠屏障、肠道菌群、炎症细胞因子、T细胞亚群。影像同时按RECIST 1.1与iRECIST评估，第三方中心盲态复审，疑伪进展4-8周确认影像，iUPD不判PD。微生物与代谢组学预设假设为JPGC经肠-肺轴改菌群与宿主代谢、重塑免疫微环境协同抗肿瘤；粪样基线及2周期采，DNA质控与QC池监控。安全观察按CTCAE v5.0记录AE/SAE，设DSMB（肿瘤学、统计学、药理安全各1人）与一次中期分析，预设终止规则。数据管理留原数据≥5年。随访含电话/门诊，每3月一次至项目结束前3月。统计计划已述。
讨论部分总结
研究人员讨论指出，“脾为生痰之源、肺为贮痰之器”框架下脾虚为晚期NSCLC核心病机，脾虚证严重程度与PS评分正相关；现代生物学中脾虚与TME免疫抑制交汇——效应T/NK下降，TAM、MDSC富集，炎症因子网络紊乱、能量代谢异常、菌群失调、肿瘤局部缺氧共筑免疫逃逸土壤，或诱导ICI原发/继发耐药。健脾策略被重新定义为“改善免疫底盘与炎症背景以降低免疫抑制强度”，为精准医学提供超越单一标志物的整体分型。文献回顾显示健脾中药多靶点（促死亡、逆耐药、抑转移、调免疫）可与PD-1/PD-L1协同，但既有证据受异质性与质量限制；脾虚分型可补PD-L1/TMB不足。机制级联为“健脾→纠菌群失衡+修肠黏膜屏障→循环免疫重塑（CD4/CD8比复常、Treg/MDSC降、慢性炎减轻、PD-1/TIM-3耗竭逆转）→TME重塑（DC成熟、VEGF抑、血管正常化）”。菌群移植实验证菌群调控为关键中介。研究人员承认单成分体外证据需进一步确证，本研究以微生物组/代谢组/细胞因子/肠屏障探索复方关联但不足以澄清精确分子靶标，间接系统效应或为健脾增敏主模式。
结论部分翻译
经两千余年实践，中医药在肺癌等肿瘤中的角色正从经验辅助转向“机制+证据”驱动的综合策略。现有研究表明其可诱导肿瘤细胞死亡、抑制转移、调节免疫并与现代治疗协同增效。在中西医结合框架下，中医药不仅直触肿瘤生物学，更通过炎症、免疫、代谢、微生态等系统调节改善化疗/靶向/免疫治疗的效能与耐受性。ICIs耐药是当前核心瓶颈，中医药价值在于以低毒多维干预TME与肠道菌群实现“增效+抗耐药+减毒”。肠道菌群决定肿瘤进展、疗效与毒性谱；中医药重塑菌群结构及其代谢产物、改善肠屏障、调节免疫，而菌群对中药成分的生物转化可增强抗肿瘤活性，形成双向作用网络。“证候改善”应定义为可量化复合终点（症状簇、功能状态、治疗耐受性的系统改善），其生物学基础可由IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、MMPs、TAM、MDSCs等映射“热→痰→瘀→虚”状态演化，推动证候从主观经验升至靶标/通路可验的状态调节。尽管前景广阔，该领域仍面临临床证据等级待升（缺多中心大样本RCT）、辨证标准化不足（缺客观定量生物指标）、机制处探索阶段（复方成分复杂、关键药效物质与核心靶标未明）三挑战。研究设计须绑定客观终点（不良反应、QOL、免疫指标、肠功能、影像）。当前中药抗肿瘤借助多组学/单细胞技术，与ICI联合成热点，但仍需严谨RCT探索基于生物标志物的指导策略（如按菌群特征或免疫分子分型筛健脾联合优势人群），最终使中西医结合从经验走向可验证、可推广的综合治癌要素，为突破NSCLC免疫治疗瓶颈提供新路径。
