环孢素与他克莫司在妊娠期中的安全性特征：基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的药物警戒分析

《Frontiers in Medicine》：Safety profiles of cyclosporine and tacrolimus in pregnancy: a pharmacovigilance analysis using the FDA Adverse Event Reporting System

　　

背景：钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs）在妊娠女性中的应用日益增多，凸显了持续安全性监测的重要性。本研究旨在利用FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）数据库，刻画环孢素（cyclosporine, CsA）和他克莫司（tacrolimus, TAC）在妊娠期中的真实世界安全性信号。方法：研究人员采用了四种不成比例数据挖掘算法（报告比值比（reporting odds ratio, ROR）、比例报告比值（proportional reporting ratio, PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN）和经验贝叶斯几何平均值（empirical Bayesian geometric mean, EBGM）），并进行了仅限于单药治疗案例的敏感性分析，以尽量减少合并用药带来的混杂效应。结果：在FAERS数据库中，研究人员共识别出761例CsA相关和2,204例TAC相关的妊娠病例。不成比例分析产生了80个CsA阳性信号和116个TAC阳性信号。两种药物共享常见不良事件信号，如低出生体重、早产、胎儿生长受限、妊娠期高血压和先兆子痫，以及与已知肾毒性和神经毒性一致的信号。比较信号检测显示，CsA信号主要与肾移植排斥和肌酐升高相关，而TAC信号主要与血栓性微血管病相关。结论：这项药物警戒研究表明，CsA和TAC在妊娠期存在重叠的不良事件信号特征，尤其是在母胎并发症、肾毒性和神经毒性方面，但它们也表现出可能反映其安全性特征差异的分歧信号。鉴于不成比例分析的探索性，有必要通过前瞻性临床研究进行验证。

环孢素与他克莫司妊娠期安全性：基于FAERS数据库的药物警戒解读

钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs）包括环孢素（cyclosporine, CsA）和他克莫司（tacrolimus, TAC），是实体器官移植和免疫介导疾病免疫抑制治疗的基石药物。随着CNIs在妊娠女性中的临床应用日益广泛，其安全性监测显得尤为重要。尽管现行临床指南推荐妊娠期继续使用CNIs，但现有安全性证据主要来自小样本回顾性研究，且CsA与TAC之间是否存在安全性差异尚存争议。目前利用FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）开展的药物警戒研究多聚焦于一般人群或非妊娠移植受者，针对妊娠这一特殊生理人群的CNIs安全性信号分析仍属空白。为此，研究人员系统评估了CsA和TAC在妊娠期中的比较安全性特征，以填补这一证据缺口，为临床决策提供真实世界数据支持。

研究人员使用FAERS数据库2004年第一季度至2024年第四季度共22,375,298份报告，经FDA推荐去重流程后，识别出356,336份妊娠相关不良事件（adverse event, AE）报告，其中CsA作为主要可疑药物的妊娠病例761例，TAC相关妊娠病例2,204例。研究采用四种不成比例分析方法——报告比值比（reporting odds ratio, ROR）、比例报告比值（proportional reporting ratio, PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN）和经验贝叶斯几何平均值（empirical Bayesian geometric mean, EBGM），并要求四种算法同时满足阳性标准以确认信号，从而降低假阳性率。此外，研究人员还进行了仅限于单药治疗病例的敏感性分析（CsA单药130例、TAC单药591例），以控制合并用药的混杂效应。

研究结果部分，在描述性分析层面，CsA和TAC相关报告的中位患者年龄均为29岁，但TAC的健康专业人员报告比例显著高于CsA（83.62% vs. 41.13%），且TAC严重不良事件比例更高（79.90% vs. 68.46%）。两国最常见报告地区均为日本和美国，最常见适应症均为肾移植、免疫抑制治疗、肝移植和系统性红斑狼疮。

在系统器官分类（system organ class, SOC）水平信号检测中，妊娠、产褥期和围产期状况是两药最常见的报告SOC。值得注意的是，肾和泌尿系统疾病是唯一同时满足四种不成比例分析标准筛选条件的SOC，凸显了肾毒性作为CsA和TAC共同且临床重要的安全性信号。

在首选术语（preferred term, PT）水平信号检测中，CsA共检出80个阳性信号，TAC共检出116个阳性信号。CsA最常见的不良事件包括低出生体重（n=152）、早产临产（n=68）和胎儿生长受限（n=62），最强信号为免疫抑制剂药物水平升高（IC(IC₀₂₅)=7.16(5.42)）、肾移植排斥（IC(IC₀₂₅)=6.93(5.20)）以及血肌酐升高（IC(IC₀₂₅)=4.79(3.12)）。TAC最常见不良事件则包括早产婴儿（n=438）、早产分娩（n=391）和低出生体重婴儿（n=326），最强信号为移植排斥（IC(IC₀₂₅)=6.52(4.83)）、胎儿损害、免疫抑制剂药物水平降低（IC(IC₀₂₅)=4.34）及血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）（IC(IC₀₂₅)=4.10）。比较分析显示，两药共享26个阳性信号PT，其中肾移植排斥和血肌酐升高在CsA中报告显著更频繁，而TMA在TAC中显著更常见。在先天性疾病SOC中，TAC检出9个阳性PT（如小耳畸形、永存动脉干等），但个案审查发现几乎所有信号均与合并使用已确认具有致畸性的药物（如吗替麦考酚酯、肾素-血管紧张素系统抑制剂、环磷酰胺）相关，而非TAC本身；仅肥厚型心肌病（n=9）未见一致合并致畸药物模式。

敏感性分析结果显示，CsA单药分析检出13个阳性信号，其中53.8%与主分析重叠；TAC单药分析检出38个阳性信号，其中78.9%重叠。低出生体重婴儿、胎儿生长受限、先兆子痫、妊娠期高血压、早产等关键信号在单药暴露条件下仍持续存在，证明主要发现具有稳健性，并非仅由合并用药所致。

在讨论部分，研究人员指出，TAC相关报告数量约为CsA的三倍，健康专业人员报告比例差异悬殊，提示两药不良事件特征可能受信息来源质量影响。母胎结局方面，两药均检测到低出生体重、早产、胎儿生长受限、妊娠期高血压和先兆子痫信号。先天性疾病阳性信号几乎均归因于合并致畸药物，这与此前TAC并非主要致畸剂的临床证据一致。肾毒性方面，血肌酐升高在CsA中显著更常见，与CsA可能比TAC具有更强肾毒性的机制研究一致。神经系统方面，TAC表现出更广谱的神经毒性信号，特别是可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome, RCVS）成为TAC的特征性信号（n=79）。血循环系统方面，TAC的TMA信号强度显著高于CsA，与一般人群中的既有证据吻合。

结论部分：这项药物警戒研究分别识别出80个和116个与CsA和TAC相关的妊娠不良事件阳性信号。两种药物在低出生体重、早产、胎儿生长受限、妊娠期高血压和先兆子痫等常见并发症方面表现出重叠信号特征，肾毒性和神经毒性信号与既有药品说明书一致，其中RCVS是TAC最显著的神经学信号。比较分析揭示了分歧的安全性特征：CsA不成比例地与肾移植排斥和血肌酐升高相关，而TAC显示更强的TMA信号。鉴于自发报告系统数据固有的局限性，上述结果属于产生假说的探索性发现，有必要通过前瞻性临床研究加以验证。对于接受CNI治疗的妊娠患者，建议加强肾功能、神经症状和TMA的监测。