艾加莫德与利妥昔单抗序贯治疗tSNMG一例报告

《Frontiers in Immunology》：A case report of sequential efgartigimod and rituximab treatment for tSNMG

　　

三重血清阴性重症肌无力（Trible‐seronegative myasthenia gravis, tSNMG）被定义为：在乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）、肌肉特异性激酶（muscle‐specific kinase, MuSK）和脂蛋白相关蛋白4（lipoprotein related protein 4, LRP-4）抗体不可检测或亲和力低下的情况下，仍表现出符合重症肌无力（myasthenia gravis, MG）临床和电生理特征的疾病。本文报道一例39岁已婚女性患者，患有胸腺瘤相关的血清阴性重症肌无力（tSNMG），并伴有多种自身抗体阳性及纵隔良性病变。主要临床表现为全身性肌无力，累及肢体、延髓肌和呼吸肌。入院后，该患者对溴吡斯的明、人免疫球蛋白、糖皮质激素和他克莫司等治疗反应不佳。最终，在接受艾加莫德（efgartigimod）继以利妥昔单抗（rituximab）治疗后，症状获得显著改善。通过分析本例的诊断与治疗过程，并结合相关文献，本文探讨了艾加莫德继以利妥昔单抗治疗tSNMG的临床价值、个体化方案调整要点及诊疗挑战，从而为此类难治性病例的临床管理提供参考。

论文解读：艾加莫德与利妥昔单抗序贯治疗三阴性重症肌无力一例分析

三阴性重症肌无力（triple seronegative myasthenia gravis, tSNMG）是一种神经免疫性疾病，其临床和电生理表现符合重症肌无力（myasthenia gravis, MG），但缺乏针对乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）、肌肉特异性激酶（muscle‐specific kinase, MuSK）和脂蛋白相关蛋白4（lipoprotein related protein 4, LRP4）的可检测抗体，约占全部MG的10%–15%。目前，针对抗体阳性MG的标准治疗方案，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫调节药物，常被延伸用于抗体阴性患者。然而，评估靶向生物制剂的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）往往完全排除tSNMG患者，或仅纳入极少量病例，导致样本量不足，统计学效能受限。因此，关于FcRn抑制剂和单克隆抗体治疗tSNMG有效性的证据极为匮乏。该研究以1例tSNMG病例为切入点，评估FcRn抑制剂与利妥昔单抗（rituximab）序贯治疗在真实世界中的疗效，并初步探讨tSNMG的诊断和治疗挑战及未来可能的治疗路径。该论文发表于《Frontiers in Immunology》。

在技术方法方面，这是一项单病例临床观察。研究人员对就诊于作者医院神经内科门诊的1例39岁女性患者进行了系统评估：通过体格检查、神经科专项检查评估肌力；实验室检查包括血常规、自身免疫抗体谱（T/B细胞亚群、SSA、CENP-B、AMA-M2等）及MG相关抗体（AChR、MuSK、LRP4）检测；胸部CT评估纵隔病变；新斯的明试验和5.0 Hz重复神经电刺激辅助电生理诊断；采用重症肌无力日常生活活动评分（MG-ADL）和定量重症肌无力评分（QMGS）动态监测病情。治疗干预包括溴吡斯的明、人免疫球蛋白、糖皮质激素、他克莫司、艾加莫德（efgartigimod）和利妥昔单抗，并监测外周血CD19⁺ B细胞绝对计数以评估B细胞清除效果。

在“病例报告”部分，研究人员报道了该患者的完整诊疗经过。患者因“全身乏力1月余”就诊，主要表现为全身疲劳、睁眼困难、视物模糊、咀嚼无力、双上肢抬举困难、站立行走费力、间歇性呼吸困难等。体格检查显示颈屈肌力、双上肢平举、双下肢直腿抬高时间均缩短，双手握力下降，计数时出现费力及言语含糊，侧视约25秒出现复视。实验室检查显示T细胞亚群异常，CD3⁺CD4⁺%为25.40%，CD3⁺CD4⁺/CD8⁺比值为0.18，CD3⁺CD4⁺CD103⁺%为8.50，CD4⁺ T辅助细胞绝对计数399.32，T+B+NK绝对计数1452.64；SSA（52 kDa）阳性、SSA（60 kDa）弱阳性、CENP-B弱阳性、AMA-M2阳性；而抗AChR抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体均为阴性。胸部CT提示胸腺退化不全及纵隔高密度影，考虑高蛋白含量心包囊肿可能。新斯的明试验阳性，5.0 Hz重复神经电刺激示右侧面神经第4刺激时眼轮匝肌波幅递减23%。据此诊断为tSNMG。初始给予溴吡斯的明60 mg每日4次口服，并连续静脉输注人免疫球蛋白20 g共5天，症状仍未满意控制。征得知情同意后，给予利妥昔单抗（第1天100 mg，第2天500 mg静脉输注）靶向治疗，随后再次给予人免疫球蛋白20 g连续5天，并联合甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗（500 mg×5天，240 mg×3天，120 mg×3天，40 mg×3天）。糖皮质激素治疗早期，患者出现一过性症状加重，MG-ADL评分为9，QMGS评分高达23。加用他克莫司1 mg每日一次口服，未见改善。进一步讨论后，给予1个周期艾加莫德（400 mg×4次），症状显著缓解，MG-ADL降至0，QMGS评分下降17分。此后，患者约每6个月接受1次利妥昔单抗维持治疗（100 mg×1次，200 mg×1次），CD19⁺ B细胞绝对计数从241.81/μL降至0.36/μL，6个月随访时为3.41/μL。1年随访时，MG-ADL评分仍为0。

在“讨论”部分，研究人员指出tSNMG是高度异质性且极具挑战的MG亚型，由于缺乏特异性血清学标志物，临床诊断极易与其他神经肌肉疾病混淆，且治疗反应率较低、失败风险较高，难治性形式更具侵袭性，可能危及生命并反复住院，给患者和社会带来沉重负担。该患者以全身乏力、眼肌和肢体无力为主要表现，新斯的明试验阳性、肌电图异常及MG评分支持诊断，而经典MG相关抗体阴性，符合tSNMG。tSNMG并非简单的“抗体阴性”MG，可能涉及未发现的自身抗体、lncRNA FAM225A显著下调以及T/B细胞双重免疫失调。本例患者胸部CT发现纵隔良性病变，可能间接干扰胸腺免疫功能，诱发T/B细胞介导的免疫调节异常，破坏自身耐受；虽缺乏典型胸腺瘤的直接致病作用，但可轻度刺激胸腺，导致异常免疫调节，以细胞免疫途径为主，即使缺乏明确的MG相关抗体，也可触发神经肌肉接头传递障碍，表现为肌无力症状。这与患者同时存在的T细胞亚群异常及多种自身抗体阳性高度一致。传统广谱免疫抑制剂无法特异性阻断这一核心通路，且常引起全身多器官不良反应。本例患者在糖皮质激素冲击治疗期间即出现严重一过性症状加重和胃部不适。对于常规治疗无效的难治性tSNMG，临床亟需精准有效的靶向治疗策略。利妥昔单抗联合艾加莫德的序贯靶向治疗，通过实现B细胞耗竭和加速IgG降解，与tSNMG的免疫病理特征高度契合，从而有效控制该难治亚型。利妥昔单抗是针对成熟B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，通过补体依赖的细胞溶解或抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，从源头抑制自身抗体产生，阻断异常自身免疫级联反应，长期调节免疫稳态。既往观察性研究显示利妥昔单抗对新发难治性MG有效；2019年一项回顾性研究纳入4例血清阴性患者，其中3例在利妥昔单抗治疗后MGFA-PIS评分改善；2021年一项荟萃分析纳入20例接受利妥昔单抗治疗的血清阴性患者，40%达到或超过微小表现状态。现有证据还提示低剂量与标准剂量利妥昔单抗治疗MG疗效相当。艾加莫德是人IgG1抗体的Fc片段，是首个在多个国家获批用于治疗AChR抗体阳性MG的FcRn抑制剂。相关研究表明，艾加莫德通过FcRn受体阻断选择性降低IgG的机制在血清阴性MG患者中耐受良好；ADAPT研究中，血清阴性MG患者的应答率与AChR抗体阳性患者相似。中国临床指南也指出，无论AChR抗体状态如何，均可观察到MG-ADL和QMG评分的临床有意义改善，长期治疗未增加严重不良事件风险。本例早期使用利妥昔单抗清除致病性B细胞，从源头抑制自身免疫反应；鉴于利妥昔单抗起效较慢，且该患者对糖皮质激素不良反应明显，起效迅速的艾加莫德提供了及时且靶向的治疗选择。本例患者对艾加莫德反应良好，推测血清阴性个体可能仍携带致病性抗体，只是数量或亲和力与其他亚组不同；艾加莫德可加速此类抗体清除，抑制其在体内再循环，从而降低致病抗体水平，有效干预病程。尽管本例患者反应良好且无并发症，但仅为单病例报告，序贯治疗的有效性和安全性仍需大规模研究证实。该患者仅接受了1个周期艾加莫德诱导治疗以快速控制症状，长期维持依赖利妥昔单抗。机制上，艾加莫德可能削弱利妥昔单抗的疗效，但基于患者症状波动和具体临床需求，采用了这一个体化治疗方案。随访结果显示该方案仍有效清除体内B细胞。值得注意的是，利妥昔单抗给MG患者带来沉重经济负担，在知情同意后选用略低于标准剂量的利妥昔单抗也取得了良好疗效。该病例报告表明，艾加莫德与利妥昔单抗序贯治疗可改善重症肌无力患者的生活质量，实现有效疾病控制。

在“结论”部分，研究人员总结道：在一例三阴性重症肌无力病例中，艾加莫德联合利妥昔单抗实现了有效的疾病控制。由于该患者亚组通常被排除在随机对照试验之外，应谨慎看待这一适应症。尽管如此，这些发现为临床上治疗选择有限的困难情况提供了重要的早期见解。需要更多来自大型登记研究或专门针对血清阴性MG的随机对照试验证据。