《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Perimenopause as a potential window of cardiometabolic remodeling in heart failure with preserved ejection fraction: a missed opportunity for prevention
摘要：射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）不成比例地影响女性，并已成为全球最常见的心力衰竭类型之一。尽管绝经后HFpEF发病率显著升高已得到充分认识，但启动疾病发展的生物学事件仍知之甚少。大多数机制研究和临床研究聚焦于绝经后女性或已确立的HFpEF，使得绝经过渡期相对未被充分探索，尽管越来越多的证据表明该时期是心脏代谢加速变化的阶段。本综述综合了当前关于生殖衰老、心脏代谢重塑以及HFpEF病理生理机制的证据，以探讨围绝经期是否代表女性HFpEF表型发展中的关键窗口。来自纵向队列和机制研究的证据表明，内脏和心外膜脂肪堆积、胰岛素抵抗、不良脂质重塑、系统性炎症、内皮功能障碍、冠状动脉微血管损伤、动脉僵硬度增加以及早期心脏重塑在绝经过渡期出现或加速。这些生物学改变与已确立的HFpEF发病机制密切相关。基于先前将绝经过渡期确定为心血管重塑和心血管风险增加阶段的临床和实验证据，研究人员构建了一个女性HFpEF的时间框架。该框架考虑在易感女性中，HFpEF相关的生物学改变是否可能在围绝经期开始累积，在绝经后被逐步放大，并最终促成临床可表现的疾病。研究人员进一步探讨了对二元生殖分类的依赖、主要招募绝经后队列，以及将生殖分期有限地整合到心血管研究中的现状，是否导致了这一疾病早期阶段在很大程度上未被认识。将围绝经期重新定义为心血管重塑的关键时期，可将关注点从治疗已确立的HFpEF转向识别更早期预防的机会。目前需要纳入标准化生殖分期、全面心血管表型分析和生物标志物谱的前瞻性纵向研究，以确定绝经过渡期是否为预防女性HFpEF的最早可识别窗口。
主体部分总结：
1 引言
1.1 HFpEF作为女性占优势的综合征
射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）约占所有心力衰竭病例的50%，具有显著的女性优势。在当代HFpEF队列、心力衰竭登记研究和随机临床试验中，女性始终占受影响患者的大多数，这与射血分数降低的心力衰竭中男性占优势的模式形成鲜明对比。这种性别差异具有重要临床后果，女性HFpEF患者尽管接受当代心力衰竭管理，仍承受显著症状负担、反复住院、功能受限和生活质量下降。虽然这一流行病学模式已确立，但其生物学基础仍未完全阐明。越来越多证据表明，HFpEF是一种慢性、进行性综合征，在临床心力衰竭显现前多年，通过代谢、血管、炎症和心肌重塑的累积性相互作用而发展。因此，核心未解问题并非生物学性别是否影响HFpEF风险，而是女性生命历程中朝向这一性别特异性表型的轨迹始于何时。
1.2 当前HFpEF时间线
当前对女性HFpEF的理解主要围绕绝经后框架组织。末次月经后心血管风险显著增加，使已确立的绝经被视为女性特异性机制促成HFpEF发展的主要时期。机制研究、流行病学研究、心血管影像队列和新兴预防策略绝大多数在生殖衰老完成后检查女性，隐含地将绝经定位为女性特异性心血管风险最明显的时间点。这一框架显著促进了对已确立HFpEF的理解。雌激素缺乏与内皮功能障碍、不良脂肪组织再分布、系统性炎症、冠状动脉微血管功能障碍、心肌纤维化、动脉僵硬和心室舒张受损相关。鉴于这些过程在数年内渐进发展，其潜在病理级联似乎不太可能仅在卵巢功能完全停止后才启动。这种以绝经后为中心的观点导致心血管研究架构同样集中于已确立的绝经，女性常被分类为绝经前或绝经后，而中间的围绝经期作为一个独特的心血管研究阶段受到的关注相对较少。
1.3 缺失的十年
围绝经期代表卵巢功能在末次月经前变得日益不规律的过渡时期。该阶段并非简单的卵巢激素产生下降，而是以显著的内分泌不稳定性为特征，雌激素和孕激素浓度波动伴随代谢和血管生理的渐进变化。纵向研究一致表明，许多传统上归因于绝经后的心血管危险因素，包括内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗、不良脂质重塑、系统性炎症、内皮功能障碍和动脉僵硬度增加，在绝经过渡期本身即开始加速。这些生物学改变与当代HFpEF发病机制模型中的基础机制密切平行。尽管存在这种趋同，相对较少的心血管研究将围绝经期作为疾病发展的独特阶段进行检验。这一脱节构成潜在的重要概念缺口：若心脏代谢和心血管重塑在围绝经期加速，则以绝经后女性为中心的研究框架可能观察的是生物学重塑的后果而非其最早起源。
1.4 核心论点
绝经过渡期作为心血管重塑和心血管风险增加的重要时期，这一概念早于本综述。纵向临床研究已证明绝经过渡期的不良心脏代谢和血管变化，美国心脏协会已将该时期认定为心血管风险加速和更早期预防机会的窗口。实验研究进一步证明了加速卵巢衰竭模型中围绝经期的心脏分子重塑。本综述将这些既有观察整合为时间序列：围绝经期代表潜在起始或早期重塑阶段，绝经后代表放大阶段，临床HFpEF则是易感女性累积的心脏代谢、血管和心肌异常晚期表现。该框架产生若干可检验预测：第一，围绝经期更大的心脏代谢恶化应与后续更重的结构和功能心脏异常相关；第二，过渡期出现的血管和冠状动脉微血管异常应预测后续舒张功能障碍和HFpEF发生；第三，围绝经期重塑的程度和时机应提供超越传统心血管危险因素的预后信息；第四，若围绝经期代表早期重塑窗口，该时期启动的干预可能比在大量结构性疾病发展后启动的干预具有更大潜力来减弱后续HFpEF相关重塑。
2 方法
本叙述性综述综合了生殖衰老、心脏代谢重塑和HFpEF病理生理机制的相关证据，以检验围绝经期是否代表与后续HFpEF发展相关的心血管重塑关键窗口。在PubMed、Google Scholar、Cochrane和Web of Science中进行文献检索，检索词组合包括“perimenopause”、“menopausal transition”、“reproductive aging”、“heart failure with preserved ejection fraction”、“HFpEF”、“cardiometabolic remodeling”、“endothelial dysfunction”、“coronary microvascular dysfunction”、“arterial stiffness”、“myocardial fibrosis”、“diastolic dysfunction”和“women's cardiovascular health”。通过手动筛选合格文章的参考文献列表、主要心血管指南和共识声明识别额外相关出版物。两位作者独立选择纳入来源，分歧通过作者组讨论和共识解决。证据被叙述性综合为四个主题领域：（1）围绝经期作为独特生物学阶段；（2）绝经过渡期的心脏代谢重塑；（3）围绝经期重塑与HFpEF表型之间的机制联系；（4）这些发现对时间起源框架的意义。
3 围绝经期作为独特的生物学状态
3.1 定义围绝经期
根据生殖衰老分期研讨会（STRAW+10），绝经过渡期包括以月经周期长度持续可变性为特征的早期阶段，以及以末次月经前长时间闭经为特征的晚期阶段，绝经在12个月闭经后追溯确立。该过渡期通常在数年内延伸，代表生殖衰老的动态阶段而非突然的内分泌事件。
3.2 激素不稳定性而非激素缺乏
围绝经期的决定性内分泌特征不是持续的雌激素缺乏，而是显著的激素不稳定性。随着卵巢储备下降，排卵周期日益不规律，导致循环雌激素和孕激素大幅波动，而非简单线性下降。卵巢激素对血管张力、脂肪组织分布、葡萄糖和脂质代谢及炎症信号具有调节影响。围绝经期这些系统持续适应不断变化的内分泌环境，而非固定激素缺乏状态。因此，围绝经期构成活跃生理重塑时期，而非激素下降的被动前奏。这一内分泌特征使围绝经期在生物学上区别于之前的生育期和之后的绝经后期：生育期以相对规律且可预测的周期性变化为特征，绝经后期以持续低且相对稳定的卵巢激素浓度为特征，而围绝经期以内分泌不可预测性为定义，在过渡两端均无对等物。
3.3 对HFpEF研究的意义
由于绝经后激素水平随时间相对稳定，末次月经后任何时间点的单次测量可能较准确反映绝经后状态。围绝经期则不允许同等假设，因为一个时间点的测量仅捕获连续变化激素轨迹中的瞬间。例如，两名均被分类为围绝经期的女性可能因处于过渡期早期或晚期而在循环激素浓度和代谢特征上差异显著。将围绝经期女性视为单一未分化组的研究设计，或用绝经后数据替代围绝经期特征描述，即使名义上纳入围绝经期参与者，也难以检测该过渡期特有的生物学。捕获活跃重塑状态需要能跟踪同一女性随时间变化的设计，而非HFpEF文献中主导的单时间点绝经前与绝经后比较。
4 围绝经期的心脏代谢、血管和心肌重塑：与HFpEF的相关性
4.1 脂肪堆积、胰岛素抵抗和血脂异常
绝经过渡期最一致的代谢变化涉及脂肪组织再分布，特别是内脏和心外膜脂肪扩张。SWAN纵向数据显示，脂肪堆积增加和瘦体重下降在绝经过渡期加速，而非仅反映时间性衰老。腹部脂肪积累增加也与胰岛素敏感性恶化相关，支持内脏脂肪堆积作为围绝经期代谢功能障碍的重要介质。心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue, EAT）体积在晚期围绝经期和绝经后女性中高于绝经前女性，且独立于时间年龄和总体脂。EAT与不良心脏代谢特征、冠状动脉微血管功能障碍、舒张功能障碍和HFpEF相关。不良脂质重塑也在绝经过渡期加速，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B升高集中于末次月经前后。
4.2 炎症、内皮功能障碍和血管重塑
纵向研究显示，随着女性接近末次月经，hs-CRP和白细胞介素-6升高，低度系统性炎症增加。内皮功能障碍以一氧化氮（nitric oxide, NO）生物利用度降低和血管舒张储备受损为特征，是系统性重塑与HFpEF之间的重要机制联系。NO–cGMP–蛋白激酶G（protein kinase G, PKG）通路破坏可促进血管功能障碍、心肌僵硬和不良重塑。在按STRAW生殖分期分类的健康女性中，早期围绝经期肱动脉血流介导扩张较绝经前对照低约17%，晚期围绝经期低约35%。结构性血管重塑也伴随过渡期发生，SWAN心脏研究中，绝经过渡期腹部内脏脂肪组织积累增加与颈动脉内中膜厚度增加相关。
4.3 冠状动脉微血管功能障碍
冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）是HFpEF病理生理的重要组成，可能与女性表型尤其相关。2024年一项荟萃分析估计HFpEF患者中CMD患病率超过70%。另一项研究显示CMD与左心房容积指数增高、E/e′比值升高以及死亡或心力衰竭住院风险增加相关。尽管尚无纵向研究直接检查围绝经期冠状动脉微血管功能，但这些既有驱动因素在该生物学窗口的趋同提示冠状动脉微血管重塑可能在绝经确立前即已开始。
4.4 心肌重塑、纤维化和舒张功能障碍
代谢、炎症和血管异常最终可能汇聚于心肌重塑。心肌纤维化、心室顺应性受损和向心性重塑是HFpEF的既定特征。CARDIA队列中，自然绝经进展与相对室壁厚度和左心室质量容积比增加相关，调整心脏代谢危险因素后这些关联显著减弱。尚无纵向研究使用标准化生殖分期全面评估围绝经期舒张功能。因此，尽管内皮功能障碍、CMD、动脉重塑和不良左心室重塑在生殖衰老期间可证明或机制上合理，但它们在围绝经期是否产生亚临床舒张功能障碍仍属未知。
4.5 生殖衰老临床前模型的见解
传统啮齿动物模型依赖卵巢切除术，产生突然的卵巢激素撤退，不能重现人类生殖衰老的渐进卵泡耗竭特征。4-乙烯基环己烯二环氧化物（4-vinylcyclohexene diepoxide, VCD）模型通过加速卵泡闭锁选择性耗竭小卵泡，提供比手术卵巢切除术更接近生殖衰老某些方面的进行性卵巢衰竭模型。VCD模型研究已确定分子、心肌、血管和系统水平的心血管变化：左心室收缩功能可能保持，但心肌肌丝功能改变；BNP表达增加、心脏肥大和纤维化；压力反射敏感性受损、交感血管活动增加、内皮依赖性舒张受损、炎症和氧化应激通路改变伴NO和谷胱甘肽降低。VCD诱导的卵巢衰竭在显著压缩的时间框架内发生，且年轻动物不能重现人类更年期伴随的时间衰老同步效应。这些模型证明HFpEF相关机制而非临床HFpEF综合征本身。
4.6 时间框架：从围绝经期重塑到临床HFpEF
4.6.1 围绝经期作为起始阶段
在提出的时间框架中，绝经过渡期代表朝向女性优势HFpEF轨迹的潜在起始或早期重塑阶段。该阶段女性可能保持临床无症状，不符合HFpEF诊断标准。然而，证据提示包括内脏和心外膜脂肪堆积、代谢功能恶化、系统性炎症、内皮功能障碍、血管重塑和早期心脏结构变化在内的多项HFpEF相关异常可能已在积累。该阶段定义特征不是已确立心力衰竭，而是其生物学底物的潜在出现和积累。围绝经期应被视为多因素易感框架的一个组成，而非HFpEF的独立原因。
4.6.2 绝经后作为放大阶段
末次月经后，所提出的疾病轨迹进入放大阶段。绝经后可能加速和巩固过渡期起始或建立的异常。持续代谢功能障碍、继续内脏脂肪堆积、衰老、高血压、肥胖和其他心血管危险因素可能与持续卵巢激素缺乏相互作用，增加血管和心肌负担。心室重塑、舒张受损、心肌僵硬度增加和充盈压升高可能发展或恶化。绝经后可能代表围绝经期组装的潜在底物被逐步放大的时期，而非疾病过程必然开始的点。
4.6.3 临床HFpEF作为晚期表现
临床HFpEF代表可能已演变多年的病理过程的晚期表现。当女性出现劳力性呼吸困难、运动不耐受、充血、充盈压升高和舒张功能障碍客观证据时，上述心脏代谢、血管、微血管和心肌异常可能已充分确立。临床诊断应被视为疾病识别阈值，而非HFpEF的生物学起始。并非每位经历围绝经期心脏代谢或血管重塑的女性都会发展为HFpEF，而是在易感女性中，这些异常积累可能增加后续疾病易感性。
5 当前研究框架为何错失疾病最早阶段
5.1 绝经前和绝经后二元分类
当前心血管研究持续依赖将女性分为绝经前或绝经后的二元分类。这忽视了分隔两个生殖阶段的复杂生物学过渡。围绝经期女性常被归入绝经前组（若月经持续）或绝经后组（若月经停止），这类分类假设组内生物学相似，尽管存在显著内分泌和代谢异质性。持续使用二元生殖框架可能稀释绝经过渡期特有的生物学信号。
5.2 参与者招募时机
大多数观察性研究和临床试验在传统心血管危险因素或明显心血管疾病已确立后招募女性。此类设计适合评估疾病进展和治疗效果，但对临床疾病前的生物学事件提供有限洞察。女性很少被前瞻性招募并随访通过绝经过渡期，因此研究更可能捕获心血管重塑的后果而非其起始。
5.3 现有HFpEF队列的局限性
过去二十年专门HFpEF队列主要建立于研究已确立的HFpEF患者，而非其发展前的生物学事件。诊断时，CMD、心肌纤维化、向心性左心室重塑和舒张功能受损等许多特征已充分确立。这些队列无法确定这些异常是否在绝经过渡期首次出现。
6 重新定位HFpEF预防：瞄准围绝经期窗口
6.1 预防窗口
当前HFpEF预防方法主要针对管理传统心血管危险因素或在结构和功能异常已发展后治疗患者。本综述的时间框架提示，HFpEF预防的最早临床可识别机会可能出现在围绝经期，此时心脏代谢重塑首次开始加速。
6.2 生活方式干预
生活方式调整仍是心血管预防的基石。规律体力活动、饮食优化、维持健康体重、充足睡眠和戒烟针对围绝经期心脏代谢重塑的多种机制。这些干预在围绝经期的实施和持续采用可能提供减弱后续HFpEF发展的早期生物学变化的机会。
6.3 绝经期激素治疗
当前推荐强调根据症状负担、年龄、绝经后时间和总体心血管风险进行个体化处方，而非仅用于心血管疾病预防。雌激素影响内皮功能、血管稳态、脂肪组织分布和代谢调节，激素治疗时机可能具有重要生物学意义。当前证据不支持将其仅用于HFpEF预防。
6.4 新兴心脏代谢疗法
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在心力衰竭人群（包括射血分数保留患者）中显示出获益，胰高血糖素样肽1受体激动剂可显著改善体重、血糖控制和多种心脏代谢危险因素。但目前这些药物用于治疗已确立的代谢疾病或临床识别的心力衰竭，而非在绝经过渡期预防HFpEF。
6.5 走向性别信息化的预防范式
未来预防策略可能受益于将绝经过渡期视为生物学易感性增强的时期。该方法包括识别围绝经期出现不良心脏代谢或心脏变化的女性，并确定该阶段靶向干预能否改变后续疾病轨迹。
7 未来方向
7.1 纵向队列
未来研究优先事项是建立招募绝经过渡期前或期间女性并前瞻性随访至晚年的纵向队列。使用STRAW+10框架进行标准化生殖分期，结合心脏代谢危险因素和心血管功能的系列评估，可更精确理解早期重塑出现时间。但生殖阶段常在事后确定，这限制了将生物标志物和心血管表型与精确阶段对齐的能力。
7.2 深度心血管表型分析
纵向队列应辅以能检测症状前亚临床疾病的全面心血管表型分析。重复评估冠状动脉微血管功能、内皮功能、动脉僵硬度、心脏结构、心肌组织特征和舒张性能，可能有助于定义生理适应进展为明显心血管重塑的序列。
7.3 生物标志物发现
识别反映早期心脏代谢和心肌重塑的生物标志物是另一重要优先事项。循环炎症、纤维化、内皮功能障碍和代谢失调标志物，以及新兴多组学方法，可能促进更早识别高风险女性，并提供机制见解。
7.4 预防试验
未来干预研究应超越治疗已确立的HFpEF，评估围绝经期引入的预防策略能否改变心血管重塑轨迹。此类试验可检验优化生活方式干预和选定药物治疗，强调机制性心血管终点和常规临床结局。
7.5 时间起源框架的未来评估
最终，时间起源框架应通过纵向临床数据、先进心血管表型分析、生物标志物谱和预防试验的整合来评估。确认围绝经期心脏代谢重塑一致先于并预测后续HFpEF将支持疾病发展概念的根本转变；相反，未能展示这些时间关系将细化或挑战所提出的模型。
8 结论
射血分数保留的心力衰竭已成为女性主要心力衰竭形式，但其临床发展前的生物学事件仍未完全理解。本综述强调绝经过渡期是此背景下进一步研究的潜在相关时期。证据表明围绝经期伴随体脂分布、代谢调节、血管功能、系统性炎症和心血管结构的变化，这些变化与HFpEF相关生物学机制重叠。然而，将这些变化与后续HFpEF直接联系的纵向证据仍然有限。时间框架应被视为可检验的概念模型而非已确立的因果疾病轨迹。最终，该框架的价值在于其产生的研究问题。前瞻性纵向队列纳入标准化生殖分期、全面心血管表型分析、生物标志物谱和适当设计的预防研究，对于确定绝经过渡期观察到的心血管变化是否预测后续HFpEF至关重要。认识到围绝经期作为潜在关键心血管重塑窗口，可能为更早期风险分层、靶向干预和更有效预防女性HFpEF开辟新机会，前提是这一时间关系得到未来纵向证据确认。
