《Clinical EEG and Neuroscience》：Neurophysiological Evidence of Enhanced Cognitive Control Following Auditory Control Enhancement (ACE) Therapy: A Pilot RCT in Schizophrenia-Spectrum Disorders with Persistent Auditory Hallucinations
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精神分裂症（Sz）涉及幻听、偏执和妄想等阳性症状，这些症状通常与认知控制缺陷相关。这些缺陷体现在A-X版本持续操作测试（AX-CPT）等任务中，表现为主动性控制减弱，以及选择性注意期间听觉稳态反应（ASSR）的减弱。值得注意的是，在精神分裂症中，当注意力被转移
精神分裂症（Sz）涉及幻听、偏执和妄想等阳性症状，这些症状通常与认知控制缺陷相关。这些缺陷体现在A-X版本持续操作测试（AX-CPT）等任务中，表现为主动性控制减弱，以及选择性注意期间听觉稳态反应（ASSR）的减弱。值得注意的是，在精神分裂症中，当注意力被转移时所呈现声音的ASSR随幻听严重程度而增加。研究人员报告了一项单盲随机对照试验的结果，该试验评估了听觉控制增强（ACE）疗法——将经颅直流电刺激（tDCS）与听觉认知控制训练（ACCT）相结合——以改善精神分裂症的认知控制。共有10名精神分裂症患者参与：6名接受主动ACE，4名接受假tDCS联合ACCT。所有患者每周至少三天出现幻听。ACCT包括在连续三天内进行三次每次45分钟的计算机化感觉反应时训练。所有程序，包括基线和随访评估，均在两周内完成。研究人员在参与者完成AX-CPT和ASSR任务前后采集了脑电图（EEG）数据。ASSR组块在注意听觉刺激与观看无声视频时忽略刺激之间交替进行。幻听通过PSYRATS在基线和干预后进行评定。所有程序耐受性良好，可接受性高。接受ACE的参与者表现出注意力调节增强（更大的ASSR注意-忽略差异）、主动性抑制期间更大的β频段去同步，以及幻听躯体方面的减少。相比之下，假刺激组在EEG指标或幻听严重程度方面均无明显变化。这些初步结果表明，ACE可能增强精神分裂症的认知控制并减少幻听的躯体方面。ACE可能是一种有前景的认知功能障碍干预方法。
论文解读：听觉控制增强疗法对精神分裂症谱系障碍认知控制及幻听影响的初步随机对照试验
一、研究背景与问题
精神分裂症（Sz）是一种严重的精神疾病，其阳性症状如幻听（AH）给患者和社会带来巨大负担。幻听常被患者报告为最令人痛苦且最成问题症状之一，约25%的病例对抗精神病药物仅部分反应。此外，认知症状是预测整体功能的最强指标，却常因抗精神病药物的代谢副作用而无改善甚至恶化。因此，开发改善精神分裂症认知并减少幻听的新型生物医学治疗手段，是关键的未满足临床需求。
精神分裂症患者在计划、调整和执行目标导向行为、将注意力投向或远离感觉（特别是听觉）刺激以及聚焦工作记忆内容等方面存在困难，这一过程统称为认知控制。认知控制不仅体现在行为层面，也在基础听觉感知中发挥关键作用。听觉认知控制与听觉控制网络相关，该网络包含颞上回（STG）和颞顶联合区（TPJ）的听觉/言语区域，以及前扣带回（ACC）、中扣带回（MCC）、辅助运动区（SMA）、前SMA和右侧腹外侧前额叶（rVLPFC）等认知控制系统。rVLPFC在行为抑制中具有重要作用，且在注意即将到来的听觉和视觉刺激时被激活，并与抑制听觉知觉错误表征相关。对于精神分裂症患者，听觉控制网络损伤可能对幻听有实质贡献，行为层面的认知控制测量（如反应抑制和感觉注意）与幻听严重程度密切相关。
已有大量文献记录了精神分裂症在β和γ频段振荡（15-80 Hz）中的皮层和皮层下异常，特别是在需要认知控制的任务中。AX型持续操作测试（AX-CPT）是测量精神分裂症认知控制缺陷的常用工具，前额叶β频段振荡功率在准备抑制与准备执行优势反应之间的差异被广泛认为是认知控制的神经生理学指标。另一个联系高频振荡与认知控制的测量是γ频段听觉稳态反应（ASSR）注意控制的减弱，ASSR主要起源于听觉皮层。最近数据显示，首发精神分裂症患者无法像匹配对照者那样通过注意调节ASSR，且这种缺陷与幻听严重程度密切相关。
基于上述证据，研究人员开发了一种可能具有变革性的门诊治疗方案，将经过验证的计算机化行为训练与靶向经颅直流电刺激（tDCS）相结合。研究人员将认知增强疗法（CET）的初始组成部分更新精简为针对听觉认知控制的计算机化训练，称为听觉认知控制训练（ACCT）。ACCT训练针对依赖rVLPFC的认知控制过程，包括基于听觉线索的时间模式反应时训练（注意反应调节器）、基于视觉线索的时空模式有意运动反应抑制训练（零准确率调节器）以及听觉和视觉线索的时间警觉与时间估计训练（时间估计）。动物和人体研究表明，阳极tDCS增强神经元兴奋性，阴极tDCS降低神经元兴奋性。既往研究中对颞顶皮层的听觉/言语区域进行tDCS显示对缓解难治性幻听有一定前景，但结果不一。在大多数此类研究中，tDCS在静息状态下实施，即参与者进行内省、社交或思考的程度未受控制。由于tDCS对可塑性和学习的影响依赖于目标脑回路的适应性利用，这可能与tDCS期间神经靶点参与的差异密切相关。研究人员此前在健康志愿者中证明，将训练与靶向rVLPFC的tDCS相结合，可将从复杂图像中视觉扫描和识别物体的学习速度提高多达2倍。
在此，研究人员报告了一项单盲、假刺激对照、平行组初步随机对照试验（RCT）的结果，该试验设有基线和随访评估，旨在评估听觉控制增强（ACE）疗法对患有精神分裂症谱系障碍且持续经历幻听的个体认知控制的改善作用。研究人员假设ACE（tDCS与ACCT这一行为训练的配对）将改善认知控制，表现为：(1) AX-CPT中主动性抑制期间β频段事件相关去同步（ERD）增加，以及(2) 额中央EEG电极中ASSR注意调节增强。
二、主要关键技术方法
本研究为单盲、假刺激对照、平行组初步RCT，招募了10名精神分裂症谱系障碍患者（6名主动组，4名假刺激组），来源时间为2023年6月至2024年12月。所有参与者均接受三次ACCT训练（每次约1小时），主动组在训练期间接受2.0 mA、30分钟的阳极tDCS（阳极置于F8，阴极置于CP5），假刺激组仅30秒后即关闭刺激。EEG数据在AX-CPT和ASSR任务中采集。使用SimNIBS进行电场建模，并采集个体MRI构建有限元模型。主要统计方法包括t检验和重复测量方差分析（ANOVA）。
三、研究结果
**主要行为和神经生理学结果**
AX-CPT行为测量显示，主动组相比假刺激组总体变化更大，效应量范围为d=0.9至1.5。主动组的d-prime增加幅度大于假刺激组（t(8)=2.3, p=0.05, d=1.5），但两组内d-prime自基线变化均未达显著。反应时（RT）和反应时变异性的组间差异达到了较大的效应量，但未达统计显著。基线时各组间无显著差异。
β去同步结果：对AX-CPT中“B”线索的β去同步反应，重复测量ANOVA显示组与时间窗之间存在显著交互作用（F(1,8)=6.1, p=0.04），在评估时间窗（线索后200-500 ms）内，主动组较假刺激组表现出更大的β去同步自基线变化（t(8)=2.8, p=0.04, d=1.5），但准备时间窗（500-1100 ms）无显著差异（p>0.1）。主动组内，评估时间窗的β去同步自基线变化趋向显著（t(5)=2.5, p=0.06, d=1.0），表明ACE干预后β去同步增强。
ASSR结果：重复测量ANOVA显示，ASSR自基线变化在注意与忽略条件之间存在显著的组间交互效应（F(1,8)=5.6, p=0.04）。主动组在注意条件下ASSR增加的趋势（t(8)=2.2, p=0.07, d=1.2）以及在忽略条件下ASSR降低（t(8)=-1.5, p>0.1, d=-1.1）共同驱动了该交互效应。主动组内，注意条件（t(5)=2.1, p=0.09, d=0.84）和忽略条件（t(5)=-2.1, p=0.09, d=-0.85）的ASSR自基线变化均趋向显著且效应量较大。
**次要认知和临床结果**
使用MATRICS共识认知成套测验（MCCB）评估的认知症状变化仅在主动刺激组中发现，ACE干预后MCCB总分增加（t(5)=2.2, p=0.08, d=0.88），主要归因于处理速度（t(5)=2.2, p=0.08, d=0.88）和社交认知（t(5)=2.6, p=0.05, d=1.05）的提升。使用PSYRATS评估的幻听躯体方面在ACE干预后降低（t(5)=-3.1, p=0.03, d=-1.25），但认知和情绪分量表无变化。相反，妄想严重程度在假刺激组中降低（t(3)=-3.7, p=0.04, d=-1.84），但主动组中未降低。然而，主动组基线妄想严重程度远低于假刺激组，提示可能存在地板效应。
四、讨论与结论
研究人员总结道，这项单盲、假刺激对照、平行组初步RCT提供了初步证据，表明将靶向rVLPFC的tDCS与ACCT配对（即ACE疗法）可增强伴有持续性幻听的精神分裂症或分裂情感性障碍患者的认知控制神经生理学指标。两个汇聚的电生理学发现支持认知控制系统的靶点参与：(1) 主动组在AX-CPT中“B”线索后评估时间窗的β去同步较假刺激组更大程度地增加；(2) ASSR变化存在显著的组×注意交互作用，反映了主动组在注意时增强上调、忽略时增强下调的更强注意调控模式。行为上，AX-CPT的d′和反应时变异性显示出有利于主动刺激的显著且较大的组间效应。β频段发现的意义在于，线索锁定的β抑制反映了抑制控制的参与和感觉运动重组的募集。选择性增强出现在评估时间窗，提示ACE可能强化早期的情境评估和快速定势转换。ASSR结果与这一解释相符，表明主动组表现出注意与忽略条件之间更大的治疗后分化，这与听觉皮层自上而下门控的改善一致，该功能归因于以rVLPFC为中心的控制回路向STG/TPJ投射。研究人员指出，在训练过程中进行刺激与tDCS可塑性效应的状态依赖性证据一致。他们强调，在早期阶段、效能不足的样本中，生理指标比行为指标变化更为稳健，这是认知矫正和神经调控研究中常见的模式。研究局限性包括样本量小且异质（N=10，精神分裂症和分裂情感障碍）、单盲设计引入预期偏倚、干预时间短、多次统计检验带来的族系错误风险、大海绵电极聚焦性有限，以及药物相互作用未知。尽管如此，这些发现为ACE提供了初步的机制性概念验证：将靶向rVLPFC的状态依赖性tDCS与聚焦的听觉认知控制训练相结合，可调节β索引的抑制控制并恢复听觉皮层γ反应的注意门控。结论部分指出，需要更大规模、双盲、延长剂量、纳入症状终点和长期随访的试验。如果得到重复验证，ACE可作为一种可扩展的门诊方法，以增强听觉认知控制回路，并最终减轻早期精神病中难治性幻听的负担。该论文发表在《Clinical EEG and Neuroscience》期刊上。
