《Frontiers in Medicine》：PD-1/PD-L1 inhibitors combined with chemotherapy as first-line treatment for advanced biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis
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目的： 系统评价PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期胆道癌（BTC）一线治疗的疗效与安全性。
方法： 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方和维普数据库中关于随机对照试验（RCT）和
目的： 系统评价PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期胆道癌（BTC）一线治疗的疗效与安全性。
方法： 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方和维普数据库中关于随机对照试验（RCT）和回顾性研究的文献。采用R 4.6.1软件，使用meta（v8.5–0）和metafor（v5.0–1）包进行Meta分析。完整的R代码和数据集见补充材料，以确保可重复性。
结果： 第一部分纳入5项RCT，共2,000例患者；其中，仅2项III期RCT（TOPAZ-1和KEYNOTE-966，n = 1,754）报告了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据，而全部5项RCT均报告了客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）数据；第二部分纳入6项回顾性研究，共1,253例患者。RCT的Meta分析结果显示：OS显著改善（HR = 0.80，95% CI: 0.72–0.89，p < 0.001）；PFS也显著改善（HR = 0.81，95% CI: 0.71–0.93，p = 0.002）；ORR显著提高（RR = 1.38，95% CI: 1.02–1.87，p = 0.037）。回顾性研究的Meta分析结果显示：PFS显著更优（HR = 0.52，95% CI: 0.43–0.63，p < 0.001）；OS显著延长（HR = 0.61，95% CI: 0.42–0.87，p = 0.017）；ORR（RR = 1.97，95% CI: 1.43–2.71，p = 0.004）和DCR（RR = 1.26，95% CI: 1.09–1.45，p = 0.014）也显著提高。两部分均未显示严重不良事件显著增加。
结论： PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可显著改善晚期BTC的生存结局和客观缓解率，且不增加严重不良事件风险。
系统评价注册： PROSPERO。唯一标识符：CRD420261401842
1 引言
胆道癌（BTC）是一组起源于胆道系统上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌和胆囊癌（GBC），约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。BTC预后极差，大多数患者在确诊时已处于晚期，失去手术切除的机会。长期以来，吉西他滨联合顺铂（GP）方案一直是晚期BTC的标准一线治疗，但中位总生存期（OS）仅约11.7个月，临床疗效有限。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断程序性细胞死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路，恢复T细胞抗肿瘤免疫应答，已在多种实体瘤中取得突破性进展。2022年，TOPAZ-1研究首次证明度伐利尤单抗联合GP相较于单纯化疗可显著改善晚期BTC患者的OS，KEYNOTE-966研究进一步验证了帕博利珠单抗联合GP的临床获益。其他联合策略也在积极探索中。然而，随机对照试验（RCTs）严格的纳入和排除标准限制了其结论向真实世界人群的推广。回顾性研究作为RCT的重要补充，能够反映真实世界临床实践中的疗效和安全性。本研究全面检索了RCT和回顾性研究文献，采用Meta分析方法，全面评估PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性。
2 材料与方法
本系统评价依据PRISMA 2020声明进行，并已在PROSPERO注册。
2.1 纳入与排除标准
2.1.1 随机对照试验
纳入标准：（1）研究设计：RCT，无论是否设盲；（2）研究对象：经组织病理学确诊的晚期BTC（不可切除、复发或转移）患者；（3）干预措施：试验组接受PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，对照组接受单纯化疗；（4）结局指标：OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）或不良事件发生率。排除标准：（1）非RCT研究；（2）对照组包含ICIs；（3）重复发表；（4）无法提取有效数据。语言限定为英文和中文。
2.1.2 回顾性研究
纳入标准：（1）研究设计：回顾性研究；（2）研究对象：经组织病理学确诊的晚期BTC患者；（3）干预措施：试验组接受PD-1/PD-L1抑制剂联合以吉西他滨为基础的化疗，对照组接受单纯以吉西他滨为基础的化疗；（4）可获取可用的生存结局数据。排除标准：（1）前瞻性研究、RCT或病例报告；（2）对照组包含ICIs；（3）重复发表；（4）无法提取有效数据。
2.2 文献检索策略
计算机检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、万方和维普数据库，检索时间从建库至2026年6月1日。使用R 4.6.1软件及meta和metafor包进行Meta分析。对于RCT，时间-事件变量使用风险比（HRs）及95%置信区间（CIs）进行分析，二分类变量使用风险比（RRs）及95% CIs进行分析。使用Q检验和I2统计量评估异质性。当I2 < 50%时采用固定效应模型；否则采用随机效应模型。鉴于RCT的PFS分析显示I2 = 29.8%（p = 0.23），低于50%阈值，根据方案选择固定效应模型作为主要PFS合并估计。采用逐一剔除法进行敏感性分析，并使用漏斗图评估发表偏倚。p < 0.05被认为具有统计学意义。对于回顾性研究，效应量以HRs及95% CIs表示生存结局，以RRs及95% CIs表示二分类结局。异质性评估方法同前。此外，还进行了亚组分析，包括肿瘤类型、地理区域、研究设计、ICI类型（PD-1抑制剂 vs. PD-L1抑制剂）和化疗方案。使用metafor包中的rma.uni函数进行亚组差异的交互检验。
3 结果
3.1 文献筛选与研究特征
初步检索共获得2,657篇相关文章。经过去重、筛选和全文评估，最终纳入5项RCT和6项回顾性研究。
3.2 随机对照试验（RCTs）
纳入的RCTs共包含2,000例患者。其中2项为国际多中心III期研究（TOPAZ-1和KEYNOTE-966），3项为来自中国的单中心小样本研究。两项III期研究均采用随机、双盲设计，偏倚风险较低。
3.2.1 回顾性研究
纳入的回顾性研究共包含1,253例患者。6项研究中，5项为来自中国的单中心研究，1项为来自意大利的多中心研究。关于肿瘤类型，4项研究包含混合BTC人群，1项仅包含iCCA，1项仅包含GBC。使用ROBINS-I工具进行质量评估，所有研究均被评为中等偏倚风险。
3.3 总生存期（OS）
3.3.1 随机对照试验（RCTs）
两项III期RCT（TOPAZ-1和KEYNOTE-966）报告了OS数据，共涵盖1,754例患者。Meta分析结果显示，联合治疗组的OS显著优于单纯化疗组（HR = 0.80，95% CI: 0.72–0.89，p < 0.001），异质性I2 = 0%，采用固定效应模型。这表明PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相较于单纯化疗可将死亡风险降低约20%。
3.3.2 回顾性研究
全部6项回顾性研究报告了OS数据。Meta分析结果显示，联合治疗组的OS显著优于化疗组（HR = 0.61，95% CI: 0.42–0.87，p = 0.017），但存在高度异质性（I2 = 79.9%）。
3.4 无进展生存期（PFS）
3.4.1 随机对照试验（RCTs）
上述两项III期RCT报告了PFS数据。Meta分析结果显示，联合治疗组的PFS显著改善（HR = 0.81，95% CI: 0.71–0.93，p = 0.002），异质性I2 = 29.8%，采用固定效应模型。
3.4.2 回顾性研究
全部6项回顾性研究报告了PFS数据。Meta分析结果显示，联合治疗组的PFS显著优于化疗组（HR = 0.52，95% CI: 0.43–0.63，p < 0.001），存在中度异质性（I2 = 37%）。
3.5 客观缓解率（ORR）
3.5.1 随机对照试验（RCTs）
全部5项RCT报告了ORR数据，共涵盖1,999例患者。Meta分析结果显示，联合治疗组的ORR显著高于单纯化疗组（RR = 1.38，95% CI: 1.02–1.87，p = 0.037），异质性I2 = 62.8%。
3.5.2 回顾性研究
6项回顾性研究中有5项报告了ORR数据。Meta分析结果显示，联合治疗组的ORR显著高于化疗组（RR = 1.97，95% CI: 1.43–2.71，p = 0.004），无异质性（I2 = 0%）。
3.6 疾病控制率（DCR）
3.6.1 随机对照试验（RCTs）
全部5项RCT报告了DCR数据。两组间的DCR差异无统计学意义（RR = 1.16，95% CI: 0.99–1.36，p = 0.059）。
3.6.2 回顾性研究
6项回顾性研究中有4项报告了DCR数据。联合治疗组的DCR显著高于化疗组（RR = 1.26，95% CI: 1.09–1.45，p = 0.014）。
3.7 安全性分析
3.7.1 随机对照试验（RCTs）
两项III期RCT报告了任意级别不良事件，两组间差异无统计学意义（RR = 1.00，95% CI: 0.99–1.01，p = 0.847）。三项研究报告了3–4级药物不良反应（ADRs），差异无统计学意义（RR = 1.03，95% CI: 0.97–1.09，p = 0.311）。
3.7.2 回顾性研究
6项回顾性研究中有4项报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。两组间≥3级TRAEs的发生率差异无统计学意义（RR = 1.42，95% CI: 0.82–2.48，p = 0.136），存在中度异质性（I2 = 56.2%）。
3.8 敏感性分析与发表偏倚
3.8.1 随机对照试验（RCTs）
RCT和回顾性研究部分均采用逐一剔除法进行敏感性分析。对于ORR结局，依次排除各项研究后，合并RR在1.29至1.53之间波动。对于DCR结局，排除Deng 2023后异质性显著降低。漏斗图未显示明显的发表偏倚。
3.8.2 回顾性研究
在回顾性研究中，依次排除各项研究后，合并PFS HR在0.50至0.55之间波动，合并OS HR在0.56至0.68之间波动。剪补法分析表明合并效应量仍具有统计学意义。排除可能存在患者队列重叠的研究（Zhao 2021和/或Zhao 2025）的敏感性分析显示合并估计值具有稳健性：PFS的HR在0.51至0.55之间；OS的HR在0.57至0.67之间。值得注意的是，排除Zhao 2025后，OS获益有所减弱（HR = 0.67，95% CI: 0.50–0.90），但获益仍具有统计学意义。
3.9 亚组分析
按肿瘤类型进行的亚组分析显示，对于PFS，混合BTC亚组的HR为0.55（95% CI: 0.43–0.71），iCCA亚组为0.48（95% CI: 0.27–0.86），GBC亚组为0.39（95% CI: 0.28–0.56）。对于OS，混合BTC亚组的HR为0.64（95% CI: 0.34–1.19），iCCA亚组为0.53（95% CI: 0.30–0.94），GBC亚组为0.53（95% CI: 0.36–0.79）。肿瘤类型的交互检验对于PFS（p = 0.34）和OS（p = 0.88）均无统计学意义。按ICI类型进行的亚组分析显示，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂均与PFS改善相关，但交互检验无统计学意义。
4 讨论
本研究整合了RCT和回顾性研究两类证据，系统评估了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性。RCT部分的结果显示，ICI联合化疗相较于单纯化疗显著改善了OS（HR = 0.80）、PFS（HR = 0.81）和ORR（RR = 1.38），且未增加任意级别或3–4级ADRs的发生率。回顾性研究部分的结果同样显示，联合治疗组显著延长了PFS（HR = 0.52）和OS（HR = 0.61），并显著提高了ORR（RR = 1.97）和DCR（RR = 1.26），且未增加≥3级TRAEs的风险。两部分的结论高度一致，共同支持PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期BTC的有效一线治疗选择。
关于OS，RCT部分的合并HR为0.80，回顾性研究部分为0.61，均表明ICI联合化疗可带来显著的生存获益。两项III期研究的结果方向一致且无异质性，增强了结论的可靠性。本Meta分析观察到回顾性研究的效应量数值上大于RCT，这是肿瘤学Meta分析中的常见现象，可能反映了研究设计差异而非治疗效果的真正分歧。RCT仍是循证医学的金标准，本研究中主要疗效估计值（OS HR = 0.80，PFS HR = 0.81）完全来自两项III期RCT，提供了最严谨、最无偏的治疗效果评估。回顾性真实世界数据作为补充证据，支持研究结果向更广泛临床实践的推广。
关于PFS，RCT部分的合并HR为0.81，与OS获益趋势一致。然而，KEYNOTE-966研究的PFS首次中期分析未达到预设的统计学显著性界值。研究者指出，BTC的PFS评估受多种非影像学因素影响，PFS可能并非BTC的最佳疗效终点。回顾性研究部分的合并PFS HR为0.52，效应量较RCT部分更显著，这可能与回顾性研究纳入人群的异质性更大有关，更能反映真实世界的临床实践。
关于ORR，RCT部分的合并RR为1.38，回顾性研究部分为1.97，均表明ICI联合化疗可显著提高客观缓解率。亚组分析显示，iCCA（HR = 0.48）和GBC（HR = 0.39）患者可能从联合治疗中获得更大益处。然而，针对GBC的证据有限，两项III期RCT的GBC亚组分析均未显示OS的统计学显著获益。本Meta分析中回顾性研究提示GBC可能获益，但这些发现来自小样本、单中心的观察性研究，应谨慎解读。GBC的亚组发现应被视为假设生成，有待进一步前瞻性验证。
关于ICI异质性，纳入的研究评估了多种PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。按ICI类型进行的亚组分析未显示统计学显著的交互作用。然而，该适应症下所有获批药物均由III期RCT证据支持，而中国单中心RCT中使用的非获批药物应被视为探索性研究。本研究不主张所有PD-1/PD-L1抑制剂之间的等效性，结论仅限于现有证据中观察到的类别效应。
本研究的局限性包括：（1）第一部分中仅2项III期RCT报告了OS和PFS数据；（2）纳入研究间化疗方案和ICI类型的差异导致临床异质性；（3）回顾性研究存在固有的混杂偏倚；（4）6项回顾性研究中有5项来自中国，地理分布不均衡；（5）缺乏个体患者数据，无法进行更精确的亚组分析；（6）Zhao 2021和Zhao 2025在同一中心进行，可能存在患者队列重叠，但敏感性分析显示总体结论稳健。
5 结论
本Meta分析的结果表明，与单纯化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期BTC的一线治疗，可显著改善OS、PFS和ORR，且不增加严重不良事件的发生率。RCT部分提供了高质量证据，生存数据来自两项大型III期试验，而回顾性研究部分则从真实世界角度进一步验证了其临床价值。两部分的结论高度一致，共同支持PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为晚期BTC的有效一线治疗选择。
未来的研究需要更多高质量的RCT来进一步验证不同PD-1/PD-L1抑制剂与化疗方案的最佳组合，并探索疗效预测生物标志物，以实现晚期BTC的精准免疫治疗。
