对多癌检测测试新型临床试验设计的抵触：模糊厌恶的实验研究

《MDM Policy & Practice》：Resistance to a Novel Clinical Trial Design for Multicancer Detection Tests: Experimental Investigation of Ambiguity Aversion

　　

背景：评估多癌检测（MCD）测试需要随机对照试验（RCT）。一种新型的“预期效应”随机对照试验设计，其中对照组参与者接受MCD测试但结果不予披露，可提高统计效率。预期的参与者可能因模糊厌恶而认为该设计不可接受，模糊厌恶由存在未披露但理论上可知的测试结果引起。研究人员评估了这种效应，并检验了通过确保测试结果的不可知性来降低模糊性是否会减轻这种偏见。方法：年龄在45至70岁的美国成年人（N = 1,576）被随机分配阅读4种评估MCD测试的RCT设计之一：1）常规对照组随机对照试验（不接受测试），2）标准预期效应对照组随机对照试验（即对照组接受测试但不获知结果），3）改良的预期效应随机对照试验，强调披露保障措施以确保对照组测试结果对参与者和研究人员均不可知，以及4）改良的预期效应随机对照试验，在试验完成后对对照组血样进行延时检测。结局指标是研究兴趣（5点量表，数值越高表示兴趣越大）和参与意向（是/否）。方差分析、卡方检验和基于回归的分析检验了主要效应以及感知的参与研究净收益和信任研究人员的潜在中介作用。结果：所有条件下的参与意向相似（范围：14%–21%）。常规对照组的研究兴趣（M = 3.73）高于3种预期效应设计（P < 0.05），而3种预期效应设计之间无差异（Ms = 3.36–3.45）。预期效应设计对研究兴趣的负面影响部分由感知净收益中介。结论：预期效应RCT设计降低了参与MCD试验的兴趣，部分是通过降低预期参与者对从试验中获益的感知。减少模糊性的策略并不能减轻这种效应。

论文解读：对多癌检测测试新型临床试验设计的抵触——基于模糊厌恶的实验研究

一、研究背景与问题提出

多癌检测（Multicancer Detection, MCD）测试是一类新兴的基于血液的癌症筛查工具，旨在检测多种类型癌症的存在，其中包括一些目前尚无标准筛查方案的恶性肿瘤。尽管部分MCD测试已进入临床应用并向公众推广（如Galleri），但迄今为止尚无MCD测试获得美国食品药品监督管理局（FDA）的正式批准。要全面评估MCD测试在降低癌症特异性死亡率和总体死亡率方面的诊断性能与临床有效性，仍需大规模随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）提供证据。然而，此类试验通常需要庞大的样本量和漫长的随访周期，而受试者招募一直是临床试验面临的持续性难题。

为应对这一挑战，Katki等人提出了一种名为“预期效应”（intended-effect）的替代性试验设计。在该设计中，研究人员对试验组和对照组的参与者均进行MCD测试，但仅向试验组参与者披露检测结果。这一设计的优势在于，通过仅比较检测结果阳性且理论上可能从筛查中获益的参与者之间的结局，能够在保持统计功效的同时显著减小所需样本量。相比之下，采用常规对照设计的RCT需要对整个随机化人群进行效果估计，其中大多数人的筛查结果将为阴性。

然而，预期效应设计可能难以被潜在的试验参与者接受。先前的定性研究发现，外行人和初级保健医生均对该设计持负面态度，担忧不披露MCD检测结果会剥夺参与者从检测中获益的机会，即使研究人员反复强调对于该测试有效性存在临床 equipoise（临床均势，即对治疗优劣缺乏共识的状态）。部分参与者甚至认为研究人员的目标被置于其福祉之上，一些医生则认为该设计会削弱患者对研究的信任。

造成这种负面认知的潜在因素之一是“模糊厌恶”（ambiguity aversion）这一认知偏差，即人们倾向于回避涉及未知风险的选择。Ellsberg的经典实验表明，当面对已知概率分布与未知概率分布的选择时，多数受试者倾向于选择前者，尽管两者的期望值在统计上等价。将这一理论应用于预期效应设计，对对照组参与者进行MCD测试引入了某种未知但非零的获益（和伤害）概率，而常规对照组则提供了明确可知的概率。因此，模糊厌恶可能解释了为何预期参与者反对预期效应设计。理论层面，“敌意本质假说”和“比较无知假说”均提示，降低信息不对称或许能减轻模糊厌恶，提高人们对预期效应设计的接受度。基于此，本研究旨在通过实验方法检验两种基于理论的改良设计是否能够缓解上述负面偏见。

二、研究设计与主要技术方法

本研究采用受试者间在线调查实验设计，于2023年8月通过Prolific商业众包研究平台招募受试者。Prolific平台对所有小组成员进行审核（包括照片身份证核查）以防止欺诈数据。研究对象为居住在美国、年龄在45至70岁的成年人，最终分析样本量为1,576人。所有参与者提供知情同意后，被随机分配阅读4种假设性RCT招募传单之一，传单内容描述了评估MCD测试的临床试验方案。研究预先在aspredicted.org注册（编号#140088），程序经美国国立卫生研究院机构审查委员会批准（#IRB001814）。

实验刺激为约300字的招募传单，包括4种对照组设计条件：1）常规对照组——对照组参与者不接受MCD测试；2）标准预期效应组（“未知”条件）——对照组接受MCD测试但不获知结果；3）“不可知”条件——在未知条件基础上增加保障措施，使测试结果对参与者和研究人员均不可知；4）“延时检测”条件——对照组在试验开始时留存血样，MCD检测在试验结束后（5至6年后）进行，在此之前结果对所有人不可知。主要结局为研究兴趣（5点量表）和参与意向（是/否）。次要结局包括感知净收益（感知获益减伤害）和信任研究人员（两项评分取均值）。统计分析采用方差分析（ANOVA）、卡方检验和基于回归的中介效应分析（Bootstrap方法，1,000次模拟），并调整了模糊厌恶、冒险态度、性别、教育程度、种族和癌症病史等协变量。

三、主要研究结果

参与者特征：样本平均年龄55岁（标准差=7年），以白人（84%）、女性（59%）和大学毕业生（57%）为主。10%的参与者曾有癌症诊断史，平均模糊厌恶得分3.15（SD = 0.89），平均冒险态度得分2.36（SD = 0.85）。

主要效应：研究条件对研究兴趣存在显著主效应（F = 7.26, P < 0.001），常规对照组的兴趣（M = 3.73, SD = 1.24）显著高于预期效应设计的三个条件：未知（M = 3.42）、不可知（M = 3.36）、延时检测（M = 3.45），所有P值均小于0.05。三个预期效应条件之间无显著差异。研究条件对参与意向的影响不显著（范围14%–21%，P = 0.058）。这一结果支持假设H1（预期效应设计降低参与兴趣），但不支持假设H2（减少信息不对称的改良设计可提高兴趣）。

次级结局：感知净收益在常规对照组（M = 2.25）显著高于三个预期效应条件（未知M = 1.95，不可知M = 1.79，延时检测M = 1.98），支持假设H3中关于感知净收益的预测。信任研究人员方面，常规对照组（M = 3.68）仅显著高于不可知条件（M = 3.43），与未知和延时检测条件无显著差异，部分支持假设H3。感知获益和感知伤害单项分析中，常规对照组的感知获益显著高于不可知条件，感知伤害（反向编码）显著低于未知和不可知条件。

中介效应：感知净收益在预期效应条件与常规对照组的比较中对研究兴趣的影响起到中介作用。其中，未知条件表现出完全中介效应（间接效应b = ?0.05, P = 0.008；直接效应b = ?0.05, P = 0.06），不可知条件也表现为完全中介，延时检测条件表现为部分中介。信任研究人员方面，仅对不可知条件（vs 常规对照）的影响起部分中介作用（间接效应b = ?0.08, P < 0.001；直接效应b = ?0.10, P = 0.007）。这验证了假设H4，即感知净收益和信任是解释预期效应设计降低参与兴趣的重要机制。

四、讨论与研究结论

研究结果表明，预期效应设计确实降低了人们对参与MCD试验的兴趣，但对实际参与意向（二分变量）没有显著影响，总体参与意向率仅为约18%。这一发现为先前定性研究提供了定量支持，同时也反映了临床试验招募面临的现实困难。

值得注意的是，旨在减轻模糊厌恶的两种替代设计（不可知条件和延时检测条件）并未提高参与兴趣。对此有几种可能解释：其一，在该研究情境下，减少信息不对称可能无法有效降低模糊厌恶；其二，强调测试结果不可知性的设计可能未能充分说服参与者，他们可能仍认为研究团队中的某人知晓或最终可能获知检测结果；其三，模糊厌恶可能并非驱动参与者反感预期效应设计的核心机制，其他因素（如对癌症风险可控性的感知）可能也在起作用。研究人员强调，未来研究应测试参与者对替代设计说明的理解程度。

中介分析结果显示，感知净收益和信任研究人员均发挥了显著的中介作用，这支持了敌意本质假说和比较无知假说等理论框架。这些发现提示，无论采用何种试验设计，在招募过程中强化参与者对试验获益的积极预期和对研究人员的信任都是至关重要的。

本研究的优势包括实验性设计、理论驱动的假设检验以及纳入重要中介变量。局限性包括：使用商业在线调研平台（可能存在机器人回复）、假设性招募情境（生态效度受限）、自行开发未经验证的结局测量工具（部分为单条目），以及参与者可能未完全理解试验设计差异。此外，部分效应量较小，且无论何种条件下仅有五分之一的人表示愿意实际参与。

结论：新型预期效应设计虽能提高MCD临床试验的效率，但可能面临参与者的抵触，模糊厌恶通过降低参与者的获益预期和信任而对参与兴趣产生负面影响。然而，通过强调结果不可知性来减轻模糊厌恶的替代设计并未有效缓解这种偏见。鉴于NHS-Galleri随机对照试验近期未能显示Galleri MCD测试能显著降低晚期癌症的诊断率（但对减少IV期癌症诊断显示出一定临床前景），随着MCD测试相关科学的持续发展，仍需在临床试验中严格评估此类工具。未来研究应深入探究人们抵触预期效应及其他新型试验设计的根本原因，并制定针对性的策略以改善临床试验招募工作。