综述：朊病毒病的治疗策略：当前证据、转化挑战与新兴方向

《Frontiers in Neuroscience》：Therapeutic strategies in prion disease: current evidence, translational challenges, and emerging directions

　　

背景：朊病毒病（prion disease）是一种罕见、可传播且必然致命的神经退行性疾病，由细胞型朊蛋白（PrPC）构象转化为其致病性异构体（PrPSc）所致。尽管经过数十年的研究，目前仍无获批的疾病修饰疗法。这反映了此类疾病快速的临床病程、早期诊断的困难，以及在中枢神经系统（CNS）内靶向自我增殖性蛋白错误折叠过程的生物学挑战。 结果：本叙述性范围综述描绘了朊病毒病当前的治疗格局，重点关注发病机制的分子机制、历史及新兴治疗策略，以及其他探索性候选疗法。纳入的文献涵盖降低PrP水平策略、抗PrP免疫治疗、胶质细胞功能障碍的下游调节，以及持续限制临床开发的更广泛转化障碍。总体而言，治疗研究已从重新利用的小分子药物转向更具机制基础的策略，包括使用反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和基因组编辑技术的PRNP靶向策略，以及抗PrP免疫治疗。总体而言，这些策略较早期化合物具有更强的生物学依据，尽管来自人体试验的证据仍然有限、处于早期阶段或尚属空白。与此同时，越来越多的证据表明，适应不良性胶质细胞激活和慢性神经炎症在很大程度上促进了疾病进展，并可能构成额外的治疗靶点。 结论：当前证据支持越来越重视整合性、机制基础的策略，即将抑制朊病毒传播与调节下游组织损伤相结合。然而，在人类患者中的临床疗效证据仍然缺乏。未来的进展将依赖于更早的诊断、改进的转化模型以及更严格的人体评估。

1 引言

朊病毒病，统称为传染性海绵状脑病（TSEs），是由细胞型朊蛋白（PrP^C）构象转化为致病性错误折叠异构体（PrP^Sc）引起的必然致命性神经退行性疾病。PrP^Sc在中枢神经系统（CNS）内的进行性积累驱动了一系列神经病理事件，包括海绵状空泡化、突触功能障碍、神经元丢失、小胶质细胞增生和反应性星形胶质细胞增生，最终导致快速且不可逆的神经退行性变。朊病毒病可发生于人类及其他哺乳动物物种。在动物中，羊瘙痒病长期流行于绵羊和山羊，慢性消耗性疾病（CWD）已在鹿科动物中确立，而牛海绵状脑病（BSE）通过其与人类变异型克雅氏病（vCJD）的联系证明了动物朊病毒病的人畜共患潜力。在人类中，克雅氏病（CJD）是最常见的朊病毒病，分为散发型、家族型、医源型和变异型。散发型CJD（sCJD）约占全球病例的85-90%，年发病率约为每百万人1-2例。尽管诊断技术和支持性护理取得进展，预后仍然极差，自症状出现起中位生存期通常不足1年。缺乏有效的疾病修饰治疗反映了当代神经退行性疾病医学中最大的未满足需求之一。开发朊病毒病治疗方法的难度反映了其发病机制的复杂性。疾病进展不仅由PrP^Sc积累驱动，还涉及蛋白质稳态通路破坏、线粒体功能障碍、氧化应激、突触退化和失调的神经免疫反应。特别是，越来越多的证据表明，胶质细胞（尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞）的慢性激活显著促进神经元损伤和疾病进展。迄今为止，已探索多种治疗策略，包括小分子药物、抗朊病毒化合物和对症药物，但均未在人体临床试验中显示出足够疗效。这些失败反映了若干主要挑战，包括诊断延迟、血脑屏障穿透性差、全身毒性以及靶向自我增殖性构象病原体的困难。然而，近期朊病毒治疗学的发展已开始将该领域转向更具机制基础的策略，包括降低PrP^C可用性、靶向朊蛋白的免疫治疗以及调节下游神经退行性过程。在下游治疗靶点中，神经炎症已成为特别重要的关注领域。胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，在朊病毒病中均表现出双重且情境依赖的作用：在早期阶段，它们可能通过清除错误折叠蛋白和维持组织稳态发挥保护作用，而在后期阶段的持续激活则促进细胞因子释放、氧化应激、突触功能障碍和神经毒性。这种功能转变提示，旨在保留保护性小胶质细胞活性同时限制适应不良性炎症信号的策略可能具有转化价值。更广泛地说，将神经免疫调节与直接靶向朊病毒传播相结合的干预措施可能比单一通路方法提供更大的治疗获益。

2 方法

2.1 综述设计

本范围/叙述性综述旨在对朊病毒病发病机制的分子机制和当前治疗格局进行批判性和解释性概述，特别强调蛋白质稳态功能障碍、神经炎症、胶质细胞激活和新兴干预策略。本综述并非设计为正式的系统综述，不声称完全符合PRISMA 2020规范，但纳入了部分受PRISMA启发的要素以提高文献识别和选择的透明度。

2.2 检索策略

使用PubMed、Web of Science和Google Scholar进行文献检索，以识别关于朊病毒病机制、诊断和治疗的相关研究。检索涵盖1995年至2026年间发表的文献，早期具有历史重要性或奠基性的里程碑研究被选择性纳入。最终检索于2026年4月7日进行。检索结合了与朊病毒生物学、临床疾病和治疗干预相关的术语。核心检索概念包括：“prion disease”或“Creutzfeldt–Jakob disease”或“transmissible spongiform encephalopathy”；“PrPSc”或“PrPC”或“prion protein”；“microglia”或“astrocyte”或“neuroinflammation”；“autophagy”或“proteostasis”或“mitochondrial dysfunction”；“therapy”或“treatment”或“clinical trial”或“intervention”；“PrP-lowering”或“anti-PrP antibody”或“gene therapy”。使用布尔运算符（AND, OR）优化检索，并针对Web of Science和Google Scholar调整等效检索。同时手动筛查关键文章和综述的参考文献列表以识别额外符合条件的研究。

2.3 纳入标准

如果文章涉及以下一个或多个领域则被视为符合条件：朊病毒病发病机制的分子或细胞机制，包括朊病毒传播、蛋白质稳态失败、神经炎症、胶质细胞激活或神经元损伤；与治疗开发相关的人类朊病毒病的诊断、临床或流行病学方面；朊病毒病的历史或新兴治疗干预措施，包括药理学、免疫治疗或基因靶向方法。在做出机制或治疗声明时优先考虑原始研究文章。综述文章主要用于背景、历史框架和识别额外原始研究，但在核心综合中不被视为等同于原始证据。排除标准包括非英文发表、缺乏足够方法学细节或与朊病毒病或疾病相关治疗机制无直接相关性的研究。

2.4 研究选择与数据处理

对标题和摘要进行相关性筛选，潜在相关记录随后进行全文审查。数据提取重点关注研究类型、疾病模型或患者群体、治疗干预（如适用）、主要机制发现和主要局限性。

2.5 证据综合方法

证据以叙述性而非定量方式综合。综合围绕四个广泛领域构建：1）朊病毒发病的分子机制；2）与治疗开发相关的临床和诊断障碍；3）朊病毒病的历史和新兴治疗策略；4）疾病相关通路的下游药理学调节。本综述旨在识别主要机制主题、共识领域、冲突发现和关键转化差距。未应用正式偏倚风险评估工具，也未声称通过系统综述保障措施最小化选择偏倚。因此，本综述的结论应被解释为结构化叙述性综合而非对该领域的系统评估。

3 当前证据

3.1 朊病毒发病的分子机制

朊病毒病由正常细胞型朊蛋白（PrP^C）构象转化为致病性、富含β-折叠的异构体PrP^Sc驱动，后者作为进一步错误折叠和传播的模板。然而，近期冷冻电镜证据表明该描述过于简化，因为感染性PrP^Sc被组织为精确的株特异性纤维结构，而非仅由增加的β-折叠含量定义。这一自我放大过程构成PrP^Sc在CNS内进行性积累的基础，并与突触功能障碍、神经元丢失和海绵状变性相关。朊病毒发病的核心特征是维持蛋白质稳态的蛋白质稳态机制的破坏。在生理条件下，错误折叠蛋白通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路的协调活动被清除。在朊病毒病中，这些系统逐渐受损，导致PrP^Sc聚集体清除效率低下和积累。自噬功能障碍不仅与致病性朊蛋白的细胞内持续存在有关，还与其传播有关，恢复自噬通量已被证明可减少PrP^Sc负荷并延缓疾病进展。与此同时，神经炎症反应在塑造疾病进展中发挥重要作用。随着PrP^Sc逐渐积累，小胶质细胞和星形胶质细胞均被激活并表现出情境依赖的功能状态。在疾病早期，小胶质细胞可能有助于组织稳态和错误折叠蛋白的部分清除，而持续激活则促进促炎细胞因子、活性氧和神经毒性介质释放，加剧突触功能障碍和神经元损伤。此外，朊病毒诱导的神经退行性变与线粒体功能障碍、氧化应激和突触完整性进行性破坏相关。这些过程共同建立了一个致病循环，其中错误折叠蛋白清除受损增强炎症激活，而慢性炎症进一步破坏细胞稳态并加速神经元丢失。因此，仅旨在减少PrP^Sc积累的方法可能不足，有效干预可能需要组合或多靶点策略，既限制朊病毒复制，又保持组织稳态并减少神经炎症和神经退行性损伤。

3.2 朊病毒病的临床谱、诊断挑战及新型生物标志物的出现

朊病毒病影响多种哺乳动物物种。在人类中，克雅氏病（CJD）是最常见的朊病毒病，包括散发型、遗传型、医源型和变异型。尽管起源不同，这些疾病共享快速进展的神经退行性病程，症状出现后中位生存期通常不足1年。这种快速进展是治疗干预的主要障碍，因为大量神经元丢失和不可逆病理改变通常在临床诊断前已确立。当前诊断依赖临床评估、基因检测、神经影像学和实验室生物标志物的组合。致病性PRNP变异的识别对患者分层很重要，尤其是在遗传性朊病毒病中，而MRI、EEG和脑脊液（CSF）生物标志物提供疾病进展的支持性证据。大多数常规CSF生物标志物，包括14-3-3蛋白和总tau，反映下游神经元损伤而非朊病毒特异性病理，因此缺乏治疗决策所需的特异性。相比之下，实时震动诱导转化（RT-QuIC）通过直接检测朊病毒播种活性显著提高了诊断准确性，尽管其敏感性仍受疾病亚型、样本质量、疾病阶段和技术因素影响。除诊断外，生物标志物在治疗开发中日益重要，可实现患者分层、药效学评估、靶点参与监测和生物学治疗反应评估。然而，生物标志物水平变化不能假定代表临床获益，靶点调节的分子证据最终必须与功能结局和生存相关联。

3.3 朊病毒病中重新利用的小分子疗法：当前进展

3.3.1 治疗失败与人类朊病毒病疾病修饰的挑战

尽管经过数十年的临床前研究，目前尚无获批的CJD或其他人类朊病毒病疾病修饰疗法。早期治疗工作主要集中于通过体外抗朊病毒活性或实验模型中的部分疗效筛选的重新利用小分子。然而，奎纳克林、多西环素、聚戊糖多硫酸酯（PPS）和氟吡汀等候选药物说明了朊病毒药物开发中的主要转化障碍。奎纳克林在感染细胞模型中显示出可重复的PrP^Sc积累抑制，但未能在动物研究和临床试验中改善结局。多西环素显示出抗聚集活性和在选定动物模型中的适度疗效，但跨朊病毒株和模型的效果不一致，加上CJD中的阴性II期临床试验，表明实验活性未转化为有意义的临床获益。PPS在细胞和动物模型中显示出抗朊病毒活性，但受限于株依赖性疗效、需要侵入性脑室内给药的血脑屏障穿透性差，以及来自小型观察性研究的临床证据不足。氟吡汀主要靶向下游神经元损伤而非朊病毒传播本身，在一项小型临床研究中显示出有限的认知获益，但缺乏令人信服的临床前验证且未显示生存改善。总体而言，这些发现表明，仅抑制实验系统中的朊病毒积累或仅进行对症神经保护均不足以确立治疗疗效。

3.3.2 依法韦仑：靶向CYP46A1和脑胆固醇稳态的有前景的重新利用候选药物

依法韦仑是FDA批准的非核苷类逆转录酶抑制剂，最初开发用于治疗HIV感染。与早期主要基于简化体外系统中直接抗朊病毒效应选择的重新利用化合物不同，依法韦仑的治疗原理更具机制针对性。依法韦仑作为胆固醇24-羟化酶（CYP46A1）的变构激活剂，该酶是将胆固醇转化为24S-羟基胆固醇从而促进脑内胆固醇周转的关键神经元酶。由于胆固醇稳态与脂筏完整性、膜运输和PrP^C的亚细胞定位密切相关，该通路的失调被认为可能促进朊病毒传播和神经退行性变。临床前研究为此方法提供了令人鼓舞但仍有限的证据。Ali等人报道依法韦仑治疗减少了朊病毒感染神经元细胞中的PrP^Sc积累，并显著延长了羊瘙痒病感染小鼠的生存期。同一研究组将发现扩展到更具疾病相关性的人类朊病毒病模型，显示低剂量口服依法韦仑在接种散发型CJD朊病毒的表达人PrP^C的tg650小鼠中减缓了进展并延长了生存期。机制上，这些效应与CYP46A1活性恢复和脑内胆固醇周转改变相关。从转化角度看，依法韦仑已获准用于人类，可穿过血脑屏障，并在朊病毒病外的长期临床实践中具有已确立的药代动力学和安全性特征。依法韦仑现已进入散发型CJD患者的正式临床评估（NCT07482084），这是一项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，以生存期作为关键临床结局。然而，当前证据基础仍属初步，治疗数据主要来自临床前模型，对胆固醇代谢调节单独抑制晚期症状性疾病中已确立的朊病毒复制的程度尚不清楚，且依法韦仑在其他临床环境中与已知神经精神不良反应相关。

3.4 新兴治疗选择：PRNP靶向治疗策略

3.4.1 靶向PrP^C底物减少的治疗原理

治疗开发已从重新利用的小分子转向靶向疾病核心驱动因素的机制基础方法。其中，降低细胞型朊蛋白（PrP^C）表达已成为概念上最具吸引力的策略之一。其原理在生物学上直接明确：由于PrP^C是转化为PrP^Sc所必需的宿主底物，降低其丰度预计将直接限制朊病毒复制，而不论株特异性构象差异。这一底物降低原理得到早期遗传证据的有力支持，显示缺乏PrP的小鼠对羊瘙痒病感染具有抗性，证明宿主PrP^C表达对疾病易感性不可或缺。

3.4.2 反义寡核苷酸：药理学抑制PRNP表达的进展及ION717的近期临床应用

朊病毒治疗学中最重要的转化进展之一是开发用于体内降低PrP基因表达的反义寡核苷酸（ASOs）。ASOs是通过转录本降解、剪接改变或翻译抑制等机制设计为结合互补RNA转录本的短合成单链核酸分子。Nazor Friberg等人证明脑内递送ASOs可降低小鼠脑内Prnp mRNA表达，提供了CNS内药理学PrP抑制可实现的初步概念验证证据。Raymond等人随后报道在预防性和延迟给药范式中，ASO治疗延长了朊病毒感染小鼠的生存期。Minikel等人进一步表明Prnp靶向ASOs在多种朊病毒株和疾病阶段发挥疾病修饰效应。大型动物研究加强了CNS PrP降低的可行性。Mortberg等人使用单细胞转录组学方法表征了小鼠和非人灵长类脑和脊髓中的ASO分布，显示跨多种细胞类型的广泛PRNP敲低。中枢给药ASOs与脑脊液PrP约40%的降低相关，支持CSF PrP作为靶点参与的临床相关药效学生物标志物。ION717是首个进入朊病毒病患者正式临床评估的PRNP靶向ASO（NCT06153966），设计为结合PRNP mRNA并减少细胞型朊蛋白合成。正在进行的PrProfile研究是一项首次人体I/IIa期临床试验，评估鞘内递送ION717的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该试验的随机和盲法治疗期及后续长期随访适用于以可行性、安全性和生物学靶点参与为主要目标的早期项目。然而，关于疾病修饰、神经功能保留或生存获益的结论尚不能得出。ION717代表重要的转化里程碑，但仍存在若干局限性：缺乏早期诊断工具可能通过延迟治疗限制其疗效；通过鞘内递送的重复治疗仍具侵入性并可能诱发严重不良反应；临床前评估依赖CSF PrP降低水平作为潜在药效学生物标志物而非结局的直接验证。

3.4.3 siRNA介导的PRNP沉默：早期开发中显示有前景治疗效果的平行RNA基础方法

除ASO基础的PrP抑制外，小干扰RNA（siRNA）介导的PRNP靶向已成为早期转化开发中的平行RNA基础策略。与ASO类似，siRNA基础方法旨在通过靶向PRNP转录本减少细胞型朊蛋白合成，但机制上依赖RNA干扰通路而非反义介导的转录本降解。早期细胞基础研究确立了此方法的机制基础。针对Prnp的合成siRNA双链体在羊瘙痒病感染的神经母细胞瘤细胞中诱导序列特异性基因沉默，导致细胞PrP耗竭和蛋白酶抗性病理PrP的快速减少。后续研究证实Prnp靶向siRNA在未感染和朊病毒感染神经母细胞瘤细胞中均减少PrP^C表达，并在感染培养物中抑制或消除可检测的PrP^Sc。人序列siRNA也被证明可减少SH-SY5Y细胞中的内源性PrP表达和HEK293T细胞中重组野生型或家族性CJD相关PrP变体。体内研究提供了更强证据表明siRNA介导的PrP降低可影响疾病进展。早期使用慢病毒递送抗PrP siRNA在羊瘙痒病感染小鼠中减少PrP表达、挽救早期神经元功能障碍方面并延长生存期。后来的非病毒方法，包括全身给药的PrP-siRNA制剂和脂质体-siRNA-肽复合物，证明外周给药后小鼠脑中PrP表达可降低。近期使用化学优化的二价siRNA靶向Prnp/PRNP的研究表明可能实现更持久的脑PrP降低，并伴随朊病毒感染小鼠的生存延长。临床转化已开始，一项首次人体、开放标签、单次剂量递增研究评估鞘内给药二价PRNP靶向siRNA在症状性朊病毒病成人中的效果，剂量水平为50、100和200 mg，主要评估安全性、耐受性、药代动力学和作为药效学标志物的CSF PrP变化。总体而言，PRNP靶向siRNA是一种机制上引人注目但仍处于早期阶段的治疗策略，与ASO相比，生存证据基础较不成熟，递送不确定性更大，且无已发表的人体疗效数据。

3.4.4 PRNP基因组编辑：迈向持久或一次性PrP降低干预

虽然PRNP靶向ASO和siRNA已进入早期临床开发，但其对重复CNS给药的依赖鼓励了对更持久PrP抑制方法的探索。PRNP的直接基因组修饰是此类策略之一，但开发阶段远早于RNA基础疗法。早期研究确立了在细胞基础系统中破坏PRNP的技术可行性。CRISPR-Cas9介导的编辑首次用于消除小鼠细胞系中的PrP表达，提供PRNP位点可被遗传修饰的概念验证。后续双向导RNA CRISPR-Cas9编辑外显子3生成了PRNP敲除小鼠细胞系。近期工作已从完全基因破坏转向引入PRNP提前终止密码子的碱基编辑策略。An等人使用腺相关病毒递送的胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑器体内修饰PRNP位点。在细胞基础验证后，该方法在接种人朊病毒分离物的人源化小鼠中评估。治疗产生持久的脑PrP表达降低并延长生存期，提供永久性底物减少可体内修饰疾病进展的临床前证据。基因组编辑的主要潜在优势是持久性。与可能需要重复给药维持抑制的ASO或siRNA不同，成功编辑理论上可在单次治疗后产生持续PrP降低。然而，将其描述为临床现实的“一次性疗法”目前为时过早。其转化可行性取决于在疾病相关CNS区域实现足够广泛和均匀的编辑，同时限制脱靶基因组变化、载体相关毒性、免疫原性和不可逆PRNP修饰的意外长期后果。治疗时机构成额外困难：载体递送、编辑器表达和基因组修饰需要时间，而症状性CJD可能在数周或数月内进展。遗传性朊病毒病代表了持久PRNP抑制最终可能被考虑的生物学相关背景，但当前证据未证明突变校正、等位基因选择性沉默、疾病发作预防或携带者临床获益。

3.5 抗PrP免疫治疗：临床前和转化证据

与底物降低方法并行，抗朊病毒免疫治疗已成为有前景但技术上具挑战性的治疗策略。细胞基础模型显示，抗PrP^C单克隆抗体可结合细胞型朊蛋白、干扰其向PrP^Sc的转化，或促进疾病相关PrP物种的清除。动物研究为被动免疫治疗提供了进一步支持。White等人证明抗PrP单克隆抗体延迟了朊病毒暴露小鼠的疾病发作并延长了潜伏期。后续研究将此原理扩展到其他抗体平台，包括ICSM18、ICSM35和其他针对不同表位的单克隆抗体。Ohsawa等人进一步证明外周给药抗PrP单克隆抗体延长了朊病毒感染小鼠的生存期。然而，治疗获益因抗体身份、表位特异性、给药途径、剂量和相对感染时间而显著不同。POM系列抗体识别PrP^C的非重叠区域且生物学效应差异显著，一些抗体抑制朊病毒传播，而另一些可诱导急性神经元损伤。靶向某些球状结构域表位的抗体（包括POM1）诱导急性神经毒性。PRN100是源自ICSM18的人源化单克隆抗体，是迄今报道的临床进展最先进的抗PrP抗体。在Mead等人描述的首次人体治疗项目中，PRN100在特别许可框架下静脉给药于六名CJD患者。研究证明重复全身给药可行，抗体达到CSF中的药理学相关浓度，且治疗在该小队列中总体耐受。然而，所有治疗患者均持续神经功能恶化并死于疾病。该研究应被解释为可行性和CNS暴露的证据而非临床疗效证据。抗PrP单克隆抗体在细胞和选定动物模型中具有强机制支持和可重复的抗朊病毒活性证据，但其转化潜力受限于跨抗体疗效差异、早期治疗依赖性、CNS穿透有限和表位特异性神经毒性。PRN100代表重要的转化里程碑，但尚未确立生存或功能获益。

3.6 胶质细胞作为朊病毒病的新型细胞治疗靶点

3.6.1 小胶质细胞的治疗调节：机会与转化局限

除直接抑制PrP表达或干扰朊病毒传播的疗法外，胶质细胞代表下游细胞治疗干预靶点。小胶质细胞和星形胶质细胞参与朊病毒清除、炎症信号传导、突触维持、代谢支持和神经元损伤。然而，其反应具有异质性，可能根据疾病阶段和激活状态具有保护性或有害性。胶质细胞导向治疗应旨在调节特定病理通路，同时保留有益稳态和清除功能，而非广泛抑制胶质细胞活性。小胶质细胞是CNS的驻留实质巨噬细胞，在免疫监视、突触重塑和神经元稳态维持中发挥重要作用。在生理条件下，小胶质细胞清除凋亡碎片、修剪突触并分泌支持神经元发育和组织完整性的营养因子。在朊病毒病中，小胶质细胞功能发生深刻改变，反映其在神经保护和神经毒性中的情境依赖双重作用。在朊病毒感染早期阶段，小胶质细胞激活通常被认为是保护性的。响应进行性PrP^Sc积累，小胶质细胞上调吞噬和溶酶体通路，促进朊病毒聚集体从实质的部分清除。小胶质细胞还通过分泌抗炎介质（包括IL-4、IL-10和TGF-β）参与局部炎症反应调节。随着疾病进展，持续PrP^Sc积累似乎驱动小胶质细胞向适应不良激活状态转变。持续小胶质细胞激活增加活性氧和蛋白水解酶的产生，从而放大局部组织损伤。重要的是，激活的小胶质细胞还释放C1q、TNF-α和IL-1α，促进神经毒性反应性星形胶质细胞状态的诱导并维持神经炎症。小胶质细胞是否在晚期疾病中直接促进朊病毒传播仍不确定，它们通常不被视为PrP^Sc的主要储库，而似乎降解的朊病毒多于传播的。然而，小胶质细胞因子和氧化应激触发的神经元损伤可促进细胞内PrP^Sc释放至细胞外空间。死后神经病理学研究一致显示广泛的小胶质细胞增生，通常伴随反应性星形胶质细胞增生。症状性sCJD患者CSF中炎症细胞因子浓度升高进一步表明适应不良胶质细胞激活在病程中持续存在。这些研究强调小胶质细胞在朊病毒发病中的双重和阶段依赖性作用，限制了无差别小胶质细胞耗竭或广泛抑制的治疗价值。临床相关策略需要选择性调节有害小胶质细胞通路，同时保留吞噬、营养和稳态功能。小胶质细胞替换和工程方法已在其他神经退行性疾病模型中探索，但这些发现目前不能外推至朊病毒病。

3.6.2 星形胶质细胞作为新靶点：病理反应性和新兴干预策略

星形胶质细胞是参与朊病毒病发病机制的另一主要胶质细胞群体。在生理条件下，星形胶质细胞通过调节细胞外离子平衡、谷氨酸摄取、代谢支持、血脑屏障完整性和营养信号维持神经元和突触稳态。在朊病毒病中，星形胶质细胞响应PrP^Sc积累、主要神经元损伤和小胶质细胞来源的炎症信号经历深刻的反应性转化。星形胶质细胞促进朊病毒诱导神经毒性的主要机制之一是通过小胶质细胞-星形胶质细胞串扰。激活的小胶质细胞可释放IL-1α、TNF-α和C1q等炎症介质，与神经毒性反应性星形胶质细胞表型的诱导相关。持续暴露于这些介质可能使星形胶质细胞偏离稳态状态，转向以营养和突触支持减少为特征的表型。此相互作用可能促成自我强化的胶质细胞反应。星形胶质细胞治疗相关性的证据来自其反应性状态可主动促进神经退行性变的发现。Makarava等人提出朊病毒病中的反应性星形胶质细胞丧失神经元支持必需功能并获得可能促进病理的神经毒性特性。Smith等人进一步表明星形胶质细胞中未折叠蛋白反应的激活诱导驱动非细胞自主神经元变性的独特反应性状态，星形胶质细胞PERK-eIF2α信号改变星形胶质细胞功能、减少突触形成支持并促进神经元丢失。这些发现将星形胶质细胞应激信号传导和稳态支持丧失确定为生物学上合理的治疗靶点。潜在方法可包括保留星形胶质细胞稳态功能、限制适应不良星形胶质细胞反应性或调节UPR/PERK信号等通路。然而，治疗证据仍主要处于临床前阶段，尚不清楚星形胶质细胞导向干预能否减少朊病毒负荷、延长生存期或在神经症状出现后启动时显示生存获益。星形胶质细胞反应性在功能上也是多样的，广泛抑制可能无意中抑制保护性反应。