综述：阿片类药物使用障碍和阿片类药物戒断的新型药物治疗

《Frontiers in Psychiatry》：Novel pharmacotherapies for opioid use disorder and opioid withdrawal

　　

摘要 引言： 阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）尽管已有包括美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮在内的循证药物，但仍是重大的公共卫生危机。治疗保留率、可及性、污名化以及不完全缓解等方面的持续挑战，凸显了针对μ-阿片受体以外神经生物学系统的辅助药物治疗的必要性。 方法： 研究人员进行了一项叙述性综述，探讨OUD和阿片类药物戒断综合征的新兴药理学方法，重点关注氯胺酮和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、大麻素、致幻剂以及基于肠促胰岛素的疗法，包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1受体激动剂。 结果： 氯胺酮的初步随机证据提示其在戒断、戒断症状、渴求及心理治疗增强方面具有潜在效果。大麻二酚（CBD）可能减少线索诱导的渴求和焦虑，而屈大麻酚可能适度抑制阿片类药物戒断症状。致幻剂研究，特别是涉及伊博格碱的研究，显示出减少戒断症状和促进戒断的观察性信号，但受到安全性问题、监管障碍和稀疏的对照证据的限制。基于肠促胰岛素的疗法已产生强烈的观察性信号，将基于GLP-1的治疗与降低过量和OUD相关结局联系起来，尽管前瞻性试验仍然有限。 讨论： 在这些治疗类别中，趋同的机制包括调节中脑边缘奖赏回路、线索反应性、应激反应性、神经可塑性和认知灵活性。未来的研究应优先考虑严格的盲法评估、主动对照、客观终点、标准化的线索反应性测量、多样化的样本以及仔细的安全性监测。监管政策应促进未来OUD新疗法研究的开展和实施。

引言

阿片类药物使用障碍（OUD）和阿片类药物戒断综合征（OWS）在美国和全球范围内仍然是公共卫生危机，尽管已有针对阿片类药物使用障碍的循证药物（MOUD），2023年仍有近80,000人死于药物过量。迫切需要新的药物疗法来治疗OUD及阿片类药物相关的发病率和死亡率。

目前FDA批准的OUD药物包括美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮，它们分别对μ-阿片受体具有完全激动、部分激动和拮抗作用。尽管有强有力的证据表明美沙酮和丁丙诺啡可降低死亡率，纳曲酮可降低发病率，但其使用受到早期停药、可及性障碍和相关污名化的限制。约40-60%新开始OUD治疗的患者在6个月内停药，其中停药率最高的时期发生在最初3个月内。因此，通过对成瘾神经生物学的更广泛视角，识别μ-阿片受体之外的新靶点，可能对改善现有OUD治疗和建立新的治疗范式非常重要。

现有的成瘾神经生物学模型将大脑解剖区域和回路与成瘾的各种特征紧密联系起来。例如，药物奖赏和动机显著性已知涉及中脑边缘奖赏区域（即伏隔核、背侧纹状体）的激活，这些区域接收来自腹侧被盖区的多巴胺能投射以及前额叶皮层和杏仁核的兴奋性输入。相关地，成瘾中的执行控制涉及通过谷氨酸能投射到纹状体并伴有相互反馈的前额叶皮层激活。这些回路依赖于阿片信号之外的各种神经递质和细胞过程，越来越多的兴趣集中在靶向这些更广泛神经系统的药物疗法上。

在这篇综述中，研究人员重点介绍了四种新兴的OUD药理学方法：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）、氯胺酮、大麻素和致幻剂，总结了它们的机制原理、临床证据现状和研究局限性。

方法

在这篇叙述性综述中，研究人员进行了结构化的期刊数据库检索（即PubMed、Google Scholar），以识别涉及阿片类药物使用障碍、阿片类药物戒断以及四个新兴治疗领域（氯胺酮、大麻素、致幻剂和GLP-1受体激动剂）的英文、同行评审的人体研究。检索将阿片类药物相关关键词和MeSH术语与每个治疗类别的药物和类别特定术语相结合。研究人员通过查阅相关文章的参考文献列表，并结合资深作者在成瘾医学方面的专业知识所确定的研究，对这些检索进行了补充。鉴于该文献的早期和快速发展的性质，研究人员旨在对每种方法提供聚焦的叙述性概述，关注其提出的作用机制、当前证据基础、相关政策考量以及对临床实践和未来研究的影响。

结果

氯胺酮和NMDA拮抗剂

氯胺酮是谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的非竞争性拮抗剂。结合后，氯胺酮降低抑制性张力，触发锥体神经元快速释放谷氨酸，并产生进一步的下游效应，被认为可促进神经可塑性、认知灵活性和学习能力。这些机制可能与成瘾（包括阿片类药物使用障碍）特别相关，在这些疾病中，由于前额叶、边缘系统和海马回路的变化，执行功能、奖赏学习和认知灵活性受到破坏。通过下调线索反应性中脑边缘回路并改善神经可塑性，氯胺酮可作为OUD社会心理疗法（如应急管理和认知行为疗法）的有效辅助手段。此外，氯胺酮及其代谢物可能作为μ-和δ-阿片受体的正向别构调节剂，新兴证据表明氯胺酮可能直接与阿片受体的正构位点结合并激活它们。关于氯胺酮的阿片受体相互作用及其对氯胺酮在缓解戒断和启动MOUD中作用的贡献程度，目前仍存在持续争论。总之，这些通路为研究氯胺酮作为OUD和OWS的潜在辅助治疗提供了机制依据。

氯胺酮有多种剂型，其药代动力学和生物利用度各不相同。静脉注射（IV）外消旋氯胺酮含有1:1的R-和S-对映体混合物，因其接近完全的生物利用度、精确的剂量和快速起效而常用于成瘾研究。S-对映体艾司氯胺酮具有FDA批准的治疗难治性抑郁症的鼻内制剂（Spravato），估计生物利用度为45%。口服和舌下制剂由于首过肝脏代谢，生物利用度最低（30%）。精神科方案通常使用较低剂量，以激活谷氨酸能效应，同时解离效应短暂。

Krupitsky等人通过两项基础性试验证明了氯胺酮辅助心理治疗对海洛因使用障碍的剂量依赖性疗效：一项2002年的研究显示，较高剂量氯胺酮（2.0 vs. 0.2 mg/kg）的戒断率超过一年；另一项2007年的研究表明，戒断率和疗效随治疗次数增加而提高。在唯一一项检验氯胺酮用于启动MOUD的随机对照试验（RCT）中，Jovaisa等人发现，在全身麻醉下接受快速阿片拮抗剂诱导的患者中，给予亚麻醉剂量氯胺酮（0.5 mg/kg/h）可抑制 precipitated withdrawal，但4个月时的戒断率无显著差异。在伊朗，Mansoori等人将66名患有共病重度抑郁障碍（MDD）和阿片类药物使用障碍的患者随机分配至氯胺酮或丁丙诺啡作为标准治疗的辅助治疗。两组的焦虑和阿片类药物渴求均有改善，但轨迹不同：氯胺酮在数小时内产生显著的焦虑减轻，而丁丙诺啡则产生更渐进但持续的焦虑和渴求改善。一项2026年的单盲随机对照试验（n=68）研究了氯胺酮辅助的正念导向恢复增强（MORE）疗法，发现接受丁丙诺啡治疗OUD的患者被随机分配至MORE联合氯胺酮辅助心理治疗组，其报告的药物使用和渴求低于单独MORE组。

尽管存在风险，包括心肺窘迫、氯胺酮诱导的膀胱炎、氯胺酮使用障碍以及长期认知能力下降和长时间解离，但这些风险可以通过监督给药、避免联合使用中枢神经系统抑制剂和阿片类药物、采用最低有效剂量以及类似于FDA对艾司氯胺酮的REMS的结构化监测来减轻。正在进行的工作包括一项2期KetaMORE扩展研究，以及一项早期使用氯胺酮以改善伴有共病抑郁症的OUD患者美沙酮保留率的试验。主要局限性在于当前证据基础缺乏普遍性，因为Krupitsky的基础研究在俄罗斯进行，且未纳入使用芬太尼的人群。因此，氯胺酮在当代OUD中的疗效尚不明确。资金是另一个障碍：鉴于静脉注射氯胺酮生物利用度高、为非专利药且广泛可用，支持建立其在OUD和OWS中作用所需的大型、严格试验的商业动机可能较小。

大麻素

内源性大麻素系统（ECS）调节压力、疼痛和炎症。内源性大麻素包括anandamide（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG），它们调节CB1和CB2大麻素G蛋白偶联受体。ECS和阿片系统共享疼痛管理、成瘾和奖赏的信号通路。例如，CB1和阿片受体通常共定位于负责疼痛处理的大脑区域。这两个系统促进奖赏和成瘾通路，特别是通过伏隔核。鉴于这种重叠，存在靶向ECS治疗OUD的治疗原理。

先前的研究调查了屈大麻酚（一种合成的delta-9-四氢大麻酚（THC）和部分大麻素激动剂）用于管理阿片类药物戒断。在一项双盲随机对照试验中，Bisaga表明，在接受住院快速丁丙诺啡解毒并转为缓释纳曲酮的阿片类药物依赖患者中，与安慰剂相比，屈大麻酚30 mg在急性戒断期减少了阿片类药物戒断症状。值得注意的是，这些患者既往有吸食大麻的经验，以避免让对THC效应na?ve的参与者接触该药物。Lofwall等人表明，自我报告使用短效阿片类药物的患者（n=12）在突然停用阿片类药物后，接受20和30 mg屈大麻酚治疗，戒断症状得到适度抑制。

大麻二酚（CBD）可能调节阿片类药物渴求和线索。CBD缺乏THC的精神活性效应，且不直接结合大麻素受体。相反，CBD通过TRPv1激动作用、5-HT1A激动作用、GPR55拮抗作用和阿片受体调节发挥作用。CBD在受体水平的作用机制很复杂。Laprarie等人证明CBD是CB1受体的负向别构调节剂。在一系列对大鼠大脑皮层膜匀浆的分子结合试验中，Kathmann等人表明CBD是μ-阿片受体和δ-阿片受体的负向别构调节剂。然而，Kathmann观察到的效应发生在非常高的CBD浓度下，远高于接受CBD治疗的患者预期水平。因此，CBD对阿片受体作用的体内机制目前尚不清楚。

鉴于这些不同的药理学机制，区分CBD和THC的研究非常重要。CBD可能通过减弱对药物相关线索的反应和降低复发风险来支持OUD治疗。Hurd及其同事进行的一项双盲随机对照试验发现，CBD（400或800 mg每日，连续3天）减少了海洛因使用障碍、戒断药物个体（n=42，其中15人分配至安慰剂组，14人接受400 mg CBD连续3天，13人接受800 mg CBD连续3天）中由药物线索诱导的渴求和焦虑。值得注意的是，这些效应在最后一次CBD给药后持续了7天。Suzuki等人对接受丁丙诺啡或美沙酮治疗的OUD参与者（n=10）进行了一项双盲、随机交叉试验，显示单次600 mg CBD剂量与接受丁丙诺啡或美沙酮治疗的患者中线索诱导的渴求和药物相关线索注意偏向显著降低相关。

如果像屈大麻酚这样的CB1激动剂可以减少阿片类药物戒断症状，那么这类化合物可以作为辅助手段来控制戒断并提高诱导成功率。未来的研究重点是调查CBD是否可以通过减弱服用MOUD个体对环境线索的反应来减少阿片类药物复发。基于线索反应性信号，Hurd及其同事正在对维持美沙酮或丁丙诺啡的患者进行辅助性CBD试验的后续研究，包括一项评估CBD是否能减少非法阿片类药物使用的3期研究（NCT06940674），以及一项关于每日两次CBD对线索诱导渴求和焦虑影响的2期研究（NCT06206291）。值得注意的是，大麻二酚（商品名Epidiolex）已被FDA批准用于治疗Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和结节性硬化症患者的癫痫发作，并于2020年从物质管制清单中移除。风险通常较轻。CBD耐受性良好；主要担忧是剂量依赖性腹泻、嗜睡、转氨酶升高（特别是与丙戊酸同时使用时），以及临床相关的CYP相互作用（例如与氯巴占）。含THC的药物如屈大麻酚还带有心动过速、焦虑/烦躁、认知障碍和可能发展为大麻使用障碍的额外风险。大麻素特有的主要文献局限性包括大麻素制剂和剂量的变异性。

致幻剂

致幻剂曾与反主流文化运动联系在一起，并作为I类管制物质被限制研究，但近年来，由于它们能够在成瘾回路中诱导神经可塑性变化，并创造可能促进行为改变的心理上有意义的体验，在物质使用障碍（SUDs）治疗中重新引起了人们的兴趣。在致幻剂中，伊博格碱拥有最丰富的OUD证据基础，尽管证据仍然有限，且大多早于芬太尼时代。唯一一项安慰剂对照随机对照试验评估了其活性代谢物去甲伊博格碱，作为一项安全性研究，对象是美沙酮维持治疗的OUD患者，显示出剂量依赖性的QTc间期延长；该试验并非设计用于评估戒断症状，且次要终点未达到显著性。几项观察性研究报告了使用处方阿片类药物和海洛因的患者在短期内戒断症状减少和长期获益，包括持续戒断。尽管有这些信号，伊博格碱因其增加QTc间期延长和致命性心律失常的风险而存在争议。在无医疗监督的环境中，已记录到数例与伊博格碱使用相关的死亡事件，这表明仔细的预先筛查和心脏监测可能会降低这种风险。新兴的类似物如tabernanthalog和oxa-iboga化合物在临床前研究中显示出降低药物寻求行为且心律失常风险较低，而给药策略，如与静脉注射镁联合给药，有可能成为未来伊博格碱研究的方向。

在伊博格碱之外，证据很少。Weleff等人进行的一项综述发现，只有一项LSD研究和一项死藤水研究符合纳入标准，没有完成的针对OUD的psilocybin或MDMA试验。Savage和McCabe对监禁中的海洛因使用者（n=74）进行的一项LSD随机对照试验发现，接受LSD辅助住院治疗的患者在12个月时经证实的戒断率高于门诊对照组（25% vs. 2%），尽管该试验未设盲，且两组之间的治疗环境差异很大。在一项针对多种物质使用障碍患者（n=12）的死藤水辅助团体治疗的小型观察性研究中，Thomas等人观察到希望和正念有所改善，但一名使用者的阿片类药物使用没有变化。与酒精和尼古丁使用障碍形成鲜明对比的是，psilocybin在OUD中几乎完全未被研究，只有一份关于两名患者联合使用psilocybin和丁丙诺啡的安全性报告。据研究人员所知，目前有几项试验正在进行中。对于psilocybin，纽约大学正在开展一项由NIDA资助的2期试验，作为美沙酮维持治疗且持续非法使用患者的辅助治疗（NCT06796062），宾夕法尼亚大学和威斯康星大学麦迪逊分校也有额外的学术项目。对于伊博格碱，DemeRx公司的去甲伊博格碱已获得FDA许可，开始首个伊博格碱类化合物的美国试验，德克萨斯州已启动一个州资助的联盟，用于FDA监管的伊博格碱治疗OUD的试验。

除了前面讨论的与伊博格碱相关的风险外，经典的血清素能致幻剂（psilocybin、LSD）的生理风险较低，但具有有意义的心理风险，包括短暂的焦虑或“糟糕的旅程”，以及罕见的持续性知觉或精神病性反应。它们禁用于原发性精神病性障碍患者以及服用血清素能精神药物（5-HT）的患者。主要局限性包括I类管制状态，这限制了供应、资金和试验开展；由此导致的研究多为小型、经常非盲或观察性研究；同意参与致幻体验的伦理问题；以及主观药物体验所产生的深刻功能性破盲。

基于肠促胰岛素的疗法：GLP-1 RAs和双重GIP/GLP-1 RAs

GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰岛素激素，在包括中枢调节食物摄入和饱腹感在内的多个器官系统中具有多效性效应。Exendin-4是一种最初从吉拉怪兽（Heloderma suspectum）毒液中分离出来的GLP-1 RA，是exenatide（第一个用于临床的合成GLP-1受体激动剂）的基础。除了众所周知的代谢适应症外，GLP-1 RAs（例如exenatide、liraglutide、semaglutide）和双重GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide最近作为成瘾治疗药物引起了人们的兴趣，因为GLP-1和GIP受体在中脑边缘通路中表达，特别是在腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc），这些是多巴胺能奖赏和学习通路的关键区域。

有许多临床前研究调查了GLP-1 RA对阿片类药物使用行为的影响。例如，利拉鲁肽在啮齿动物模型中减少了海洛因的自身给药，以及在高基线使用受试者中减少了线索诱导的恢复。此外，利拉鲁肽在线索诱导的消退、药物引发的恢复和应激诱导的复发模型中减少了海洛因寻求行为。然而，人体研究，特别是随机对照试验，仍然明显缺乏。目前大部分证据来自对患有共病代谢紊乱患者的回顾性观察研究，这引发了对该类研究结果在无此类医学状况人群中普遍性的担忧。

Qeadan等人分析了来自136个美国卫生系统的503,747名OUD患者的回顾性队列数据，报告称GIP/GLP-1 RA处方与较低的过量率相关。该试验未指明GLP1-RA的类型，仅说明存在GLP1-RA处方。2024年，一项针对超过33,000名患有共病2型糖尿病和OUD患者的目标试验模拟队列研究同样发现，与其他抗糖尿病药物（如胰岛素、二甲双胍等）相比，semaglutide与较低的阿片类药物过量风险相关。对All of Us项目（>142,000名患有2型糖尿病或肥胖症的参与者）的巢式病例对照分析报告称，GLP-1 RA暴露与各类物质使用障碍的较低发生几率相关，其中OUD的几率降低约69%；在各药物中，semaglutide显示出最强的信号。最近，一项退伍军人事务部队列研究发现，与SGLT-2抑制剂相比，启动GLP-1 RA与OUD发生率降低相关，并且在已有SUD的患者中，与过量和物质相关死亡率降低相关。风险包括胃肠道副作用（如恶心、呕吐、腹泻、便秘、胃排空延迟、食欲抑制）、体重减轻和营养不良，甚至可能导致Wernicke脑病。进一步的风险包括甲状腺髓样癌，这仍然是源于啮齿动物的禁忌症。鉴于这些患者可能在经济社会上处于弱势，食欲抑制和体重减轻在面临食物不安全问题的患者中值得关注。关于GLP-1 RAs的证据基础有限，因为它主要只检查了患有共病代谢或糖尿病疾病的受试者。

在确定疗效之前，需要进行充分把握度的随机对照试验。Brenipatide（LY3537031），礼来公司的在研双重GIP/GLP-1受体激动剂，正在被评估用于治疗阿片类药物使用障碍，其OUD的2期试验结果预计在2027-2028年公布（NCT07420283）。Suzuki等人正在进行semaglutide安慰剂对照随机对照试验，对象是接受MOUD的患者，结果预计在2027年公布（NCT06548490）。

讨论

OUD在美国仍然是一个重大的公共卫生危机。即使有基于证据的、可挽救生命的OUD患者治疗方法，在治疗保留率、可及性和耐受性方面仍然存在差距。当务之急不是取代MOUD，而是确定这些药物能否安全有效地增强护理。新型治疗方法的努力试图超越μ-阿片受体，探索更广泛的回路，包括奖赏和动机显著性、压力、hyperkatifeia、神经可塑性、学习以及共病情绪/焦虑障碍。尽管每类药物作用机制不同，但一个潜在的汇合点是中脑边缘奖赏回路，特别是在线索反应性上。早期临床前和临床证据表明，氯胺酮可以调节线索反应性中脑边缘活动，CBD可以减弱线索诱导的渴求和注意偏向，致幻剂可能影响神经可塑性，使线索驱动的关联可以被重新学习，而GLP-1 RAs已被证明可以抑制其他物质线索的动机激励特性。因此，线索诱导的渴求可以作为未来试验的共同机制靶点和潜在共同终点。尽管前景广阔，但证据基础在四类治疗药物之间显然存在显著差异，需要进一步研究来阐明机制、安全性和有效性。

这些类别之间证据分布的差异在很大程度上受到药物管制状态的影响，反映了感知风险和历史趋势。氯胺酮、GLP-1 RAs和CBD已被FDA批准用于现有适应症，临床可及，并且有更多包含随机试验、标签外临床经验和大型观察性数据集在内的证据。致幻剂和伊博格碱仍然是I类管制物质——这种分类限制了药物供应、资金和机构障碍，并将证据基础主要限制在小型的、经常非盲或观察性研究。在所审查的化合物中，伊博格碱的对照证据最不严格，这反映了监管政策而非生物学前景的缺乏。然而，与伊博格碱相关的安全性问题很大，值得仔细考虑。值得注意的是，现有的大部分安全信号来自“地下”使用，这反映了大量的患者需求和受监管替代方案的有限可用性。受监管的研究准入将允许对疗效和风险进行更高质量的描述，并在医疗监督下进行研究。2026年4月的一项行政命令拨款5000万美元给各州用于致幻剂研究和加速FDA批准的途径。从这个角度来看，可供研究者使用的监管途径、资金和基础设施本身就是证据基础的决定因素，阐明这些药物在OUD中的作用将取决于在充分监测条件下进行研究的能力，而不是仅仅取决于当前的风险认知。然而，仅靠管制改革可能无法替代方法学的严谨性，正如氯胺酮和GLP-1文献所证明的那样，美国精神病学协会已呼吁采用循证驱动的方法。

对于这些疗法，局限性很重要。首先，尽管设盲，仍存在预期偏倚，因为可感知的药物效应，如与致幻剂、氯胺酮和大麻素相关的解离、精神活性，以及与GLP1相关的胃肠道副作用，会先验地揭示分组情况。此外，阿片类药物使用障碍的表型正在发生变化，反映在不断变化的化学效力和使用者上，使得基础试验先于芬太尼主导时代，因此它们当前的适用性尚不清楚。在普遍性方面，新疗法可能存在样本偏差和少数族裔代表性不足，特别是考虑到先前的信任 breaches（例如Tuskegee）。此外，这篇叙述性综述表明，现有研究在终点、剂量、药物类型、患者人群和随访时间方面存在显著差异，需要标准化。

解决这些局限性需要双管齐下的方法：协调的研究方法和政策改革。试验应采用主动安慰剂或能模拟药物效应的对照药，正式评估并报告盲法完整性，而不是假设其存在，并优先使用设盲的、客观的终点而非自我报告。鉴于样本量小和安慰剂反应高，序贯平行比较设计（将安慰剂无反应者重新随机化并合并各阶段数据）提供了更高的效率。同时，简化I类管制药物以及所有在研究中的治疗药物的审批途径、资金和试验基础设施，是在OUD领域实现这种严谨性的先决条件：监管改革促成更好的研究，而更好的研究为健全的监管提供信息。