母体乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染对体外受精/卵胞浆内单精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI）辅助妊娠结局的影响：一项倾向性评分匹配队列研究

《Frontiers in Medicine》：The impact of maternal hepatitis B virus infection on IVF/ICSI-assisted pregnancy outcomes: a propensity score-matched cohort study

　　

背景：乙型肝炎病毒（HBV）感染在中国育龄女性中高度流行，但母体HBV携带状态是否影响辅助生殖结局仍不明确。已发表研究结论冲突，多数样本量不足或混杂控制不充分，且极少追踪至早孕期以后结局。本研究采用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）评估母体HBV感染对首次新鲜IVF/ICSI胚胎移植周期中实验室、临床妊娠、产科及新生儿结局的影响。方法：回顾性分析2018年1月至2020年12月福建省妇幼保健院生殖医学中心3455个首次新鲜IVF/ICSI胚胎移植周期，分为HBV组（n=811）与非HBV组（n=2644），经1:1最近邻PSM后得810对协变量均衡配对。结果：匹配后基线均衡。卵母细胞成熟率（52.84% vs 52.38%）、正常受精率（81.73% vs 82.01%）、优质胚胎率（57.82% vs 58.66%）、囊胚形成率（63.49% vs 64.45%）、着床率（30.99% vs 32.76%）、临床妊娠率（44.44% vs 45.43%）、多胎率、流产率（12.78% vs 9.24%）、死胎率（1.39% vs 1.09%）、异位妊娠率、活产率（32.59% vs 32.96%）均无显著差异（均P>0.05）。妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宫产及新生儿结局亦可比。但HBV组早产率在匹配前（15.73% vs 11.10%，P=0.041）与匹配后（15.73% vs 7.78%，P=0.004）均更高。结论：在该PSM队列中，母体HBV感染未损害新鲜胚胎移植IVF/ICSI的实验室、临床妊娠或活产结局；除早产率升高外，产科并发症与新生儿结局无显著差异。早产关联需在纳入详细病毒学数据的前瞻研究中进一步验证。

研究背景与立项依据

乙型肝炎病毒（HBV）感染全球约2.54亿慢性感染者，中国占近三分之一，母婴传播贡献30%–50%慢性感染，育龄女性中HBV携带者比例可观，每年约150万HBV感染女性分娩。机制研究提示HBV DNA可整合入精子染色体，卵母细胞与卵泡液亦可检出病毒物质，引发对配子发生、受精、早期胚胎发育及胎盘形成的担忧。然而现有证据有限且矛盾：部分研究认为HBV损害精子质量与胚胎发育，另一部分（如Wang等、Hu等）未发现IVF结局受损，Lam等甚至报道HBV阳性夫妇妊娠率更高；meta分析因异质性大结论受限。多数既往研究样本小、混杂（卵巢储备、促排方案、授精方式）校正不足、终点局限于早孕期。因此，研究人员在《Frontiers in Medicine》发表本研究，以PSM队列全面评估首次新鲜IVF/ICSI周期中从取卵到新生儿的各类结局。

主要技术方法概括

研究人员回顾性纳入2018–2020年福建省妇幼保健院生殖医学中心首次行新鲜IVF/ICSI移植的3455周期，HBV组定义为女性HBsAg、抗-HBc阳性且HBeAg或抗-HBe阳性、配偶HBsAg阴性（n=811），非HBV组双方HBsAg阴性（n=2644）。排除卵巢储备低下（Bologna标准）、宫腔粘连、畸形、染色体异常、HIV/梅毒感染等。以女性年龄、男性年龄、体质指数（body mass index, BMI）、不孕时长、基础卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）、窦卵泡计数（antral follicle count, AFC）、促排方案、授精方式建Logistic回归估倾向分，1:1无放回最近邻匹配（卡钳0.05 logit标度），匹配后所有协变量标准化均差（standardized mean difference, SMD）<0.1。连续变量按分布选用t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量用χ2或Fisher精确检验，二分类结局补logistic回归OR(95%CI)，同体多次观察用cluster-robust方差。

研究结果

3.1 基线特征：匹配前两组基础LH、促排方案、hCG日E₂与孕酮、授精方式差异显著；PSM后810对协变量均衡（SMD<0.1），仅hCG日E₂仍略高（P=0.001），倾向分分布重叠良好。

3.2 实验室结局：匹配前获卵数HBV组多（P=0.028），匹配后无差异（P=0.091）。卵母细胞成熟率、正常受精率、正常卵裂率、优质胚胎率、囊胚形成率两组无差（OR≈1）。事后分层见ICSI周期中HBV组成熟率略高（55.56% vs 51.98%, P=0.040），IVF周期无此现象。

3.3 临床妊娠与分娩结局：匹配前后着床率、临床妊娠率、多胎率、流产率、死胎率、异位妊娠率、活产率均无组间差异。早产率匹配前HBV组15.73% vs 11.10%（P=0.042, OR 1.495），匹配后15.73% vs 7.78%（P=0.004, OR 2.213）；按单双胎分层匹配后差异仍显著（单胎6.57% vs 2.15%, P=0.036；双胎42.03% vs 20.24%, P=0.003），Cochran-Mantel-Haenszel校正胎次后aOR 2.960（P<0.001）。

3.4 产科与新生儿结局：妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破（premature rupture of membranes, PROM）、剖宫产率两组可比；新生儿性别比、出生体重、低出生体重率无差异。早产率升高是唯一持续显著的产科信号。

讨论部分总结

研究人员指出，HBV感染未影响新鲜IVF/ICSI的实验室与临床妊娠终点，与Wang等大队列及Farsimadan等meta分析一致，反驳了小样本Pirwany、Lam等未校正基线的相反结论。卵母细胞洗涤与ICSI操作可能降低配子病毒暴露，且就诊者多为低病毒载量慢性携带，故未现直接配子损害。早产升高并非ART特有——Xu等自然妊娠队列与Afraie等35项队列meta均支持HBV与早产正相关；机制可能涉及慢性低度炎症（TNF-α、IL-6、IL-8升高）、胎盘滋养层感染致绒毛膜炎、氧化应激损伤母胎界面血管内皮。但Lin等IVF-ET队列未复制该关联，提示病毒载量、抗病毒药使用、人群差异有影响。研究优势为高发区较大样本、PSM严控混杂、单队列全覆盖结局；局限为回顾性单中心、缺HBV-DNA载量/肝功能/抗病毒/疾病严重度分层、对照组未排解愈或隐匿感染、仅新鲜周期未计累积活产、部分产科数据电话随访、流产率比较效能仅33.2%，且早产关联在21项比较中经Benjamini-Hochberg多重校正后不显著，故属假设生成而非定论。

结论部分翻译

在该接受新鲜IVF/ICSI胚胎移植女性的倾向性评分匹配队列中，母体HBV感染与实验室结局、临床妊娠结局或大多数产科和新生儿结局的显著差异无关。HBV感染女性中观察到较高的早产率，且在校正胎次后依然明显；然而该发现在考虑多重比较后未达统计学显著，并可能受残存未测混杂影响。因此，所观察到的与早产的关联应视为假设生成而非定论。未来需在纳入详细病毒学、肝脏及产科数据的前瞻多中心研究中验证，并阐明母体HBV感染妊娠中早产的潜在机制。