《Frontiers in Oncology》：Prediction of overall survival in primary lung adenocarcinoma using machine learning and deep learning: a cohort study in Latin America country cancer center
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摘要
背景：肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。其显著的临床异质性导致患者结局多变且预后不良。本研究旨在开发并比较统计学、机器学习和深度学习模型，用于预测原发性肺腺癌患者的总生存期（OS）。
方法：这项回顾性队列研究
摘要
背景：肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。其显著的临床异质性导致患者结局多变且预后不良。本研究旨在开发并比较统计学、机器学习和深度学习模型，用于预测原发性肺腺癌患者的总生存期（OS）。
方法：这项回顾性队列研究纳入了原发性肺腺癌患者。在嵌套交叉验证框架内，使用折叠特异性链式方程多重插补处理缺失数据。预测因子选择和超参数调整在5个外层和3个内层折中进行，采用单变量Cox分析、弹性网络、基于XGBoost的重要性和临床标准。使用惩罚Cox回归、随机生存森林（RSF）、DeepSurv和DeepHit对总生存期进行建模。模型性能通过折叠外预测评估，使用一致性指数、时间依赖性AUC、校准度和综合布里尔分数（IBS）。敏感性分析包括按生物标志物状态对IV期患者进行倾向评分匹配的生存比较。
结果：队列包括254例患者，中位总生存期为12.8个月。随机生存森林表现最佳（Harrell C指数0.760；平均时间依赖性AUC 0.851；综合布里尔分数0.160），并清晰区分高危及低危组（p < 0.001）。临床分期、ECOG状态、系统性治疗、性别和年龄是最有影响力的预测因子。校准度可接受，但存在轻微的生存高估。探索性倾向评分匹配分析在IV期亚组中提示RSF具有最高的表观性能，但匹配样本量较小限制了确定性结论。
结论：在该队列中，机器学习模型显示出预测肺腺癌总生存期的潜力。RSF实现了最高的观察区分度，而惩罚Cox模型以较低复杂度表现出竞争性性能。这些发现提示RSF可能补充传统生存模型；然而，回顾性单中心设计、中等样本量、缺失数据以及缺乏外部验证限制了其普适性。
论文解读：
**研究背景与目的**
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，年新发病例约221万，五年死亡率约75%。在拉丁美洲和加勒比地区，肺癌是第三大确诊癌症，但却是癌症相关死亡的首要原因，每年导致约86,627例死亡。肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的亚型，尤其在非吸烟者和女性中高发。传统生存分析工具如Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型存在局限性：Kaplan-Meier法无法同时评估多个变量的影响，而Cox模型假设风险比例恒定且协变量与风险呈对数线性关系，这在真实临床数据中往往难以满足。此外，现有机器学习预测模型多基于白人或亚洲人群数据，缺乏拉丁美洲人群的验证。因此，研究人员利用拉丁美洲队列，开发并比较统计学、机器学习和深度学习模型，以预测原发性肺腺癌患者的总生存期（OS），评估其区分度、校准度和预测误差，并探索分子亚组间的生存差异。该论文发表在《Frontiers in Oncology》。
**主要技术方法**
研究纳入哥伦比亚国立癌症研究所2010年5月至2025年10月期间经组织病理学确诊的原发性肺腺癌患者，共254例。采用回顾性队列设计，在嵌套交叉验证框架内（5个外层、3个内层折）进行折叠特异性多重插补（MICE）处理缺失数据。预测因子筛选结合单变量Cox回归、弹性网络Cox、XGBoost重要性和临床标准。构建了惩罚Cox回归、随机生存森林（RSF）、DeepSurv和DeepHit四种模型，通过一致性指数（C-index）、时间依赖性AUC、综合布里尔分数（IBS）及校准度评估性能。对IV期患者按EGFR、ALK、PD-L1状态进行倾向评分匹配（PSM）作为敏感性分析。
**研究结果**
*数据选择*：最终分析队列包括254例患者，其中160例死亡（62.99%），94例删失（37.01%）。61.02%为IV期，女性占61.02%，大多数患者ECOG评分为0-1（64.56%）。EGFR突变阳性占29.66%，ALK重排阳性占13.39%，PD-L1表达<1%占48.03%。
*协变量选择*：共纳入14个候选协变量，包括年龄、性别、个人癌症史、肺癌家族史、肺部疾病史、基线ECOG状态、吸烟史、临床分期（TNM）、EGFR突变、ALK重排、PD-L1表达、姑息性系统性治疗、胸外治疗和转移情况。排除维持治疗和第二线姑息治疗等缺失率超过50%的变量。选择在每个训练分区独立进行，所选预测因子集可能因分区而异。
*生存模型性能*：RSF在所有区分度指标上表现最佳，Harrell C指数为0.760（95%CI 0.732-0.796），Uno C指数0.752，平均时间依赖性AUC 0.851，IBS 0.160。惩罚Cox模型区分度次之（C指数0.745），但校准度良好。DeepHit区分度最差（C指数0.522），预测误差最大（IBS 0.314）。DeepSurv区分度最低（C指数0.705），但IBS为0.192，显示区分度与预测误差之间的权衡。置换重要性分析显示，临床分期（TNM）、ECOG状态和姑息性系统性治疗对RSF风险预测影响最大。RSF的校准斜率在12、24和36个月分别为1.47、1.52和1.33，提示预测生存概率相对观测结果有一定压缩。
*生存分析*：Kaplan-Meier估计一年、两年、三年生存率分别为53.2%、41.0%和30.8%，中位生存期12.8个月。RSF预测的生存概率与Kaplan-Meier估计绝对差异在0.028-0.038之间。临床分期、ECOG状态和性别均显示显著生存差异（log-rank p<0.05）。依据RSF风险评分分组，高危组（n=107）生存曲线显著差于低危组（n=147）（log-rank p<0.001），表明RSF风险评分的强区分能力。
*敏感性分析*：在IV期患者中，PSM成功应用于EGFR、ALK和PD-L1亚组，匹配后协变量均衡（平均SMD分别为0.0751、0.0670和0.0459）。EGFR阳性患者中位生存期长于阴性患者（13.74 vs 5.50个月），12个月生存率绝对差异24.9个百分点（95%CI 2.5-47.4，p=0.029），12个月限制平均生存时间（RMST）差异2.54个月（95%CI 0.48-4.59，p=0.016）。ALK和PD-L1亚组因匹配样本量小、置信区间宽，未显示明确差异。在匹配数据集中，RSF的C指数最高（0.7718），Cox模型紧随其后（0.7617），差异微小。
**讨论与结论**
本研究表明，在拉丁美洲肺腺癌队列中，机器学习模型特别是RSF在预测总生存期方面具有潜力，其区分度优于传统Cox模型和深度学习模型。RSF识别的关键预测因子与文献报道一致。折叠特异性多重插补和嵌套交叉验证减少了信息泄漏，提高了模型可靠性。DeepHit性能较差可能与样本量小、缺失数据及交叉验证内有效训练集缩小有关。校准分析提示RSF能保持风险排序，但预测概率与观测概率的绝对一致性仍有改善空间。EGFR阳性可能带来早期生存优势，但后期减弱，结果仅为探索性。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量中等、缺失数据、缺乏外部验证及治疗时间异质性。结论指出，机器学习方法可补充传统生存模型，但在用于临床预后分层前，需在更大、独立且优选前瞻性多中心队列中验证。
