抗体介导的排斥反应（ABMR）在一年期程序性活检中的检出对肾移植远期移植物存活的影响

《Frontiers in Medicine》：Impact of antibody-mediated rejection detected on one-year protocol biopsies on long-term kidney allograft survival

　　

引言：肾移植无疑是终末期慢性肾脏病的最佳治疗方式。在改善短期移植物存活方面已取得巨大成功，但长期移植物存活仍面临重大挑战，尤其是从免疫学角度来看。本研究旨在评估在移植物功能稳定的肾移植受者中，一年期程序性移植活检检出的抗体介导排斥反应（ABMR）对10年死亡删失移植物存活和总体患者存活的影响。

材料与方法：50名移植物功能稳定的成年肾移植受者接受了一年期程序性移植活检。根据Banff 2013分类，受者被分为ABMR组和非ABMR组，并随访至移植物丢失、死亡或移植后10年随访完成。所有受者均为低至中度免疫风险，无预存供体特异性抗体（DSA）。治疗包括诱导治疗，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或巴利昔单抗，以及标准三联免疫抑制治疗：类固醇、吗替麦考酚酯（MMF）和钙调神经磷酸酶抑制剂。组织样本由一名病理学家根据BANFF 2013分类进行评估。根据移植活检结果，患者被分为两组：ABMR组和非ABMR组。研究人员从移植时开始对患者进行随访，直至移植物丢失、死亡或移植后10年随访完成（以先发生者为准）。研究人员比较了两组可能影响患者免疫状况的人口统计学及其他因素。此外，研究人员还评估了死亡删失移植物存活和患者总体存活。

结果：15名受者（30%）在一年期程序性活检中出现ABMR病变，而35名（70%）无ABMR证据。两组的基线人口统计学特征、免疫风险因素、免疫抑制治疗和移植物功能差异无统计学意义。伴有ABMR的受者10年死亡删失移植物存活显著较差（log-rank p=0.049）。在单因素Cox回归中，ABMR与移植物丢失风险增加相关（HR 2.79，95% CI 1.01–7.70；p=0.047），而logistic回归显示移植物失败的优势比更高（OR 3.86，95% CI 1.07–13.94；p=0.049）。两组间总体患者存活差异无统计学意义。

结论：在该队列中，一年期程序性移植活检检出的ABMR与移植物功能稳定的肾移植受者10年死亡删失移植物存活较差相关。这些发现提示，一年期程序性活检可能为识别长期移植物丢失风险增加的受者提供有用的预后信息。然而，鉴于样本量较小、移植物失败事件数量有限以及观察性研究设计，这些发现应被解释为一种关联，而非确切预后效应的证据，并需要在更大规模、最好是多个中心的队列中得到证实。

肾移植被公认为终末期慢性肾脏病的最佳替代治疗方式。过去几十年中，由于手术技术、免疫抑制方案、供者选择及移植后监测的进步，短期移植物存活率显著改善。然而，长期移植物存活仍然面临重大挑战，尤其是免疫学因素导致的慢性移植物损伤。抗体介导排斥反应（ABMR）是导致晚期移植物丢失的核心机制之一，其病理过程涉及供体特异性抗体（DSA）与移植物内皮相互作用，触发补体激活、微血管炎症、移植肾小球病及间质纤维化/肾小管萎缩（IF/TA）。尽管DSA监测和交叉配型已显著降低急性ABMR发生率，但亚临床或沉默性ABMR仍可能在移植后功能稳定的受者中悄然进展。程序性活检（protocol biopsy），特别是在移植后一年时进行的活检，能够揭示临床和生化指标正常情况下的潜在免疫损伤。已有证据表明，晚期程序性活检可发现相当比例的C4d阴性ABMR病变，这些病变可能与长期移植物丢失相关。然而，针对稳定移植物功能受者中一年期活检检出ABMR与10年死亡删失移植物存活关系的数据仍然有限。基于此，本研究旨在评估一年期程序性活检检出的ABMR对10年移植物存活和患者存活的影响。该研究发表在《Frontiers in Medicine》。

研究人员开展了一项单中心观察性队列研究，纳入2013至2015年间在该中心（University Clinic of Nephrology）接受肾移植并满足入组标准的50例成人受者。所有受者均为首次肾移植，低至中度免疫风险，移植前无预存DSA且CDC交叉配型阴性。移植后一年，所有受者接受程序性移植活检，由同一名病理学家按Banff 2013分类评估。根据活检结果将受者分为ABMR组（n=15）和非ABMR组（n=35）。临床资料包括人口学特征、致敏因素、HLA错配、供者类型、免疫抑制方案及移植物功能。抗HLA抗体在移植后3、12个月及此后每年或临床需要时通过Luminex单抗原微珠法检测。主要终点为10年死亡删失移植物存活，次要终点为总体患者存活。生存分析采用Kaplan-Meier法、log-rank检验、单因素Cox回归及logistic回归。

研究结果显示，在一年期程序性活检中，15例（30%）受者被检出ABMR病变，35例（70%）无ABMR。基线特征方面，两组在年龄、性别、透析方式、妊娠史、输血史、供者类型、HLA错配、诱导治疗及维持免疫抑制方案等方面均无显著差异（p>0.05），说明两组基线可比。活检时所有患者移植物功能稳定，平均血清肌酐128.13±36 μmol/L，蛋白尿0.36±0.17 g/d，eGFR 72±38 mL/min/1.73 m²。根据Banff 2013分类，34例（68%）存在至少一种组织病理学异常；最常见的孤立病变为临界T细胞介导排斥、IF/TA及第6类病变。17例（34%）存在混合病变，其中14例包含ABMR相关病变；最常见的组合为ABMR合并IF/TA（41%），其次为ABMR合并临界排斥及IF/TA（29%）。纯ABMR仅见于1例受者。在ABMR组中，常见组织学改变包括肾小管萎缩（86.7%）、间质纤维化（80.0%）、间质炎症（73.3%）、移植肾小球病（66.7%）、小管炎（66.7%）及动脉内膜炎（46.7%）；微血管炎症方面，肾小球炎占40.0%，管周毛细血管炎（ptc）占33.3%。C4d染色阳性仅4例（26.7%）。值得注意的是，部分DSA阴性受者仍表现出显著微血管炎症（g2、ptc2-3）。

Kaplan–Meier death-censored graft survival：Kaplan-Meier生存分析显示，ABMR组的10年死亡删失移植物存活显著低于非ABMR组（log-rank χ² = 3.87，p=0.049）。单因素Cox比例风险回归分析表明，ABMR与移植物丢失风险显著增加相关（HR 2.79，95% CI 1.01–7.70，p=0.047）。logistic回归同样显示ABMR与移植物失败优势比增加相关（OR 3.86，95% CI 1.07–13.94，p=0.049）。随访期间，ABMR组移植物失败发生率显著高于非ABMR组（53.3% vs. 22.9%，p=0.049）。

Overall patient survival：Kaplan-Meier分析显示，ABMR组10年总体患者存活率为77.9%，非ABMR组为86.8%。虽然ABMR组数值上较低，但log-rank检验显示两组差异无统计学意义（χ² = 0.509，p=0.475）。随访期间共有7例（14%）死亡，死因包括心血管疾病（n=4）、COVID-19相关并发症（n=2）和恶性肿瘤（n=1）。

讨论部分指出，68%的稳定功能受者存在组织病理学异常，表明免疫系统可能在实验室参数稳定的情况下仍“沉默”活跃，这支持常规程序性活检的必要性。本研究中纯ABMR少见，大多数ABMR与其他Banff诊断类别共存，尤其是IF/TA和临界改变，提示慢性移植物损伤往往是多种免疫和非免疫机制共同作用的结果。部分DSA阴性ABMR受者存在明显微血管炎症且C4d阴性，反映了微血管损伤的复杂性以及仅依赖循环DSA的局限性，非HLA抗体或一过性低水平抗体可能参与其中。研究人员强调，微血管炎症评分（g+ptc）是预测移植物丢失的重要参数。在治疗方面，亚临床ABMR受者根据个体情况优化或加强免疫抑制；若出现临床移植物功能障碍，则采用甲泼尼龙冲击或联合血浆置换和利妥昔单抗。研究还观察到BK多瘤病毒肾病、心血管疾病和COVID-19对预后的影响。研究优势包括同一位病理学家评估、10年随访及死亡删失终点；局限性包括样本量小、单中心设计、未使用现代分子标志物如供体来源游离DNA（dd-cfDNA）和分子显微镜，以及因事件数量有限未能进行多变量分析。

结论：本研究表明，即使在临床和生化移植物功能稳定的肾移植受者中，一年期程序性移植活检检出的ABMR也与较差的长期死亡删失移植物存活相关。这些发现提示，一年期程序性活检可能为识别有慢性移植物损伤和移植物丢失风险增加的受者提供有用的预后信息。然而，鉴于样本量较小、移植物失败事件数量有限、观察性设计以及以混合病变为主而非孤立性ABMR，上述发现应谨慎解读。需要更大规模的多中心研究来证实程序性活检检出的ABMR的预后意义。