《Neurology》：Longitudinal Dynamics of the Blood Proteome Within the Alzheimer Spectrum in Down Syndrome
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背景与目的：唐氏综合征(DS)成人患早发性阿尔茨海默病(AD)的风险增加。虽然研究人员前期的横断面研究调查了DS中阿尔茨海默病背景下的血液蛋白质组，确定了CBLN4、CD14、C-X-C基序趋化因子17(CXCL17)、外异蛋白A2受体(EDA2R)、胶质纤维
背景与目的：唐氏综合征(DS)成人患早发性阿尔茨海默病(AD)的风险增加。虽然研究人员前期的横断面研究调查了DS中阿尔茨海默病背景下的血液蛋白质组，确定了CBLN4、CD14、C-X-C基序趋化因子17(CXCL17)、外异蛋白A2受体(EDA2R)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)、神经丝轻链(NFL)、SEPTIN3和SPON1为感兴趣的蛋白质，但其纵向轨迹仍基本未被探索。研究人员旨在表征这些血浆蛋白的纵向动态，以评估其对疾病病理生理学和相关认知衰退的潜在贡献。
方法：在慕尼黑路德维希·马克西米利安大学医院招募了诊断为DS并能理解神经心理学评估指令的成年人，他们在基线就诊后至少返回1次年度随访，进行重复临床评估、神经心理学测试和血液样本采集。使用OLINK技术评估纵向血液蛋白质动态。贝叶斯建模分析了纵向蛋白质轨迹及其对认知表现的影响。通过回归推导的变化率进行Spearman相关分析，按临床诊断分层研究蛋白质与认知子域之间的关系。
结果：研究纳入了59名DS成人（46%女性，中位年龄32岁[四分位距：27–47]）。所有人完成了第一次年度随访（中位持续时间13.37个月[12.35–20.95]），其中14人返回进行了第二次随访（中位25.43个月[24.79–33.8]）。分层分析包括13名有认知衰退诊断的DS个体（38%女性，54岁[49–58]）和41名无认知衰退诊断的个体（49%女性，29岁[24–35]）。分化簇14(CD14)、CXCL17、EDA2R、GFAP、IGFBP2、NFL、SEPTIN3和SPON1随年龄呈纵向升高，而CBLN4下降（所有后验分布≥99.12%）。在整个队列中控制年龄后，蛋白质基线水平与随时间出现的认知衰退相关（所有后验分布≥94.75%）。经多重比较校正后，在亚队列内，蛋白质标记物的纵向变化与认知子域表现变化之间无显著相关性。
讨论：在DS中，对所有先前鉴定蛋白质的纵向表征揭示了随时间推移的不同轨迹，以及基线水平与未来认知衰退的关联。这表明这些蛋白质可能对DS中阿尔茨海默病的复杂潜在病理生理学有贡献，并应促进进一步研究。
研究背景：唐氏综合征(DS)由21号染色体三体所致，其中淀粉样前体蛋白(APP)基因的三倍化使DS患者罹患早发性阿尔茨海默病(AD)的风险显著升高。DS中淀粉样蛋白(Aβ)斑块自青少年期开始沉积，随后出现tau过度磷酸化和认知衰退。然而，越来越多的证据表明，21号染色体三体化可引起系统性蛋白质组失调，而不仅限于淀粉样蛋白通路。研究人员前期的横断面研究利用OLINK技术探索了DS血液蛋白质组，确认胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和神经丝轻链(NFL)为症状性DSAD的标志物，并鉴定出CBLN4、CD14、C-X-C基序趋化因子17(CXCL17)、外异蛋白A2受体(EDA2R)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)、SEPTIN3和SPON1等候选蛋白，这些蛋白涉及星形胶质细胞活性、突触功能、炎症和淀粉样蛋白加工等过程。然而，这些蛋白质的纵向动态轨迹尚不清楚。本研究旨在表征这些血浆蛋白在DS阿尔茨海默谱系中的纵向变化，探讨其与认知衰退的关系，评估其作为DSAD发病和进展生物标志物的潜力。论文发表在《Neurology》。
研究方法概述：研究基于慕尼黑路德维希·马克西米利安大学医院AD21观察队列，纳入59名DS成人（至少完成1次年度随访，中位随访13.37个月，其中14名完成二次随访）。采用OLINK Explore 3072平台定量血浆样本中约3000种蛋白质，输出标准化蛋白表达(NPX)值。使用贝叶斯层次模型分析年龄、基线后时间对蛋白水平的影响，以及基线水平对纵向认知变化（以剑桥老年认知检查-唐氏综合征版[CAMCOG-DS]评分百分比衡量）的影响；使用斯皮尔曼相关分析个体变化率与认知子域的关系，并按临床诊断（无症状DS[aDS]与症状性DSAD[sDSAD]）进行分层。
研究结果：
**人口统计学特征**：59名DS成人中，sDSAD组（13例）较aDS组（41例）年龄显著更大（中位54岁 vs 29岁），CAMCOG-DS成绩显著更低，白细胞计数略高，但性别和智力障碍(ID)水平分布无显著差异。
**DS中纵向蛋白质组轨迹的表征**：以年龄为预测变量的贝叶斯模型（模型1）显示，CBLN4的血浆NPX水平随年龄显著下降（后验分布PD=100%），而CD14、CXCL17、EDA2R、GFAP、IGFBP2、NFL、SEPTIN3和SPON1均随年龄上升（除SEPTIN3的PD=99.12%外，其余PD均为100%）。进一步控制基线年龄后，分析基线后月数的作用（模型2）显示，CD14、CXCL17、EDA2R和GF
