《Neurology》：Clinical Reasoning: A Patient With Progressive Sensory Neuropathy: Using Nerve Ultrasound and Skin Biopsy to Refine Diagnostic Reasoning
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一位74岁男性患者表现为进行性双足麻木5年，随后出现步态不稳。神经系统检查显示腱反射消失，下肢振动觉显著减退伴感觉性共济失调，肌力保持正常。临床表现为符合慢性感觉为主的神经病导致的感觉性共济失调。神经传导研究显示为感觉性轴索多发性神经病，表现为感觉神经动作电位
一位74岁男性患者表现为进行性双足麻木5年，随后出现步态不稳。神经系统检查显示腱反射消失，下肢振动觉显著减退伴感觉性共济失调，肌力保持正常。临床表现为符合慢性感觉为主的神经病导致的感觉性共济失调。神经传导研究显示为感觉性轴索多发性神经病，表现为感觉神经动作电位（SNAP）缺失而复合肌肉动作电位（CMAP）保留。针对多发性神经病的潜在获得性病因（包括代谢性、自身免疫性、感染性和中毒性病因）的广泛筛查结果为阴性，该病最初被归类为特发性感觉性多发性神经病。神经超声显示双上肢神经横截面积（CSA）减小，主要位于前臂的正中神经和尺神经。皮肤活检显示躯体表皮内神经纤维丢失，而自主神经支配相对保留。这种多模态评估优化了诊断推理，缩短了在特发性轴索性感觉性多发性神经病中建立病因学诊断所需的诊断过程，并促使进行靶向基因检测。该方法可能提高特发性感觉为主的轴索性多发性神经病的诊断率。
**论文解读：多模态评估在特发性感觉性多发性神经病病因诊断中的应用**
**一、研究背景与问题**
慢性感觉性多发性神经病是神经科常见的临床问题，其病因谱广泛，包括代谢性、中毒性、自身免疫性、感染性及遗传性等多种病因。然而，即使经过详尽的临床评估和实验室筛查，仍有相当比例的患者无法明确病因，被归类为"特发性"感觉性多发性神经病（idiopathic sensory polyneuropathy）。这种感觉为主的轴索性神经病在老年人中尤为常见，其诊断过程往往漫长且曲折，患者可能经历多次不必要的检查和经验性免疫治疗。
传统诊断流程中，神经传导研究（NCS）是评估周围神经病变的首选方法，但当感觉神经动作电位（SNAP）完全消失时，NCS存在"地板效应"（floor effect），无法进一步区分轴索性多发性神经病与感觉性神经元病（sensory neuronopathy），也难以提示具体病因。这一局限性导致许多患者陷入漫长的诊断困境。因此，探索新的辅助检查手段以优化诊断推理、缩短诊断过程，具有重要的临床意义。
**二、研究开展与主要结论**
研究人员在《Neurology》杂志上报告了一例74岁男性患者的诊断过程。该患者表现为5年进行性双足麻木伴步态不稳，查体显示腱反射消失、下肢振动觉显著减退伴感觉性共济失调，肌力正常。神经电生理检查证实为严重的感觉性轴索性多发性神经病，SNAP在四肢均无法引出，CMAP保留。广泛的实验室筛查排除了糖尿病、维生素B缺乏、HIV/HCV感染、干燥综合征、副肿瘤综合征、副蛋白血症等常见获得性病因。
为突破NCS的局限性，研究人员引入了神经超声和皮肤活检两种补充检查手段。神经超声显示患者上肢神经横截面积（CSA）弥漫性减小，主要累及前臂正中神经和尺神经，这与常见的长度依赖性轴索性多发性神经病不同，提示可能存在感觉性神经元病。皮肤活检显示表皮内神经纤维严重丢失，而自主神经支配（包括汗腺和立毛肌）相对保留，呈现"躯体-自主神经分离"的组织学模式。这些发现强烈提示CANVAS综合征（小脑性共济失调、神经病和前庭反射消失综合征），随后通过靶向基因检测证实了RFC1基因双等位基因AAGGG重复扩增。
该研究的核心结论是：将神经超声和皮肤活检纳入特发性感觉性多发性神经病的诊断流程，可以克服传统NCS的局限性，提供重要的病因学线索，从而缩短诊断过程、指导靶向基因检测。这种多模态评估策略可能提高特发性感觉为主的轴索性多发性神经病的诊断率，并为遗传咨询和症状管理提供关键信息。
**三、主要技术方法**
本研究采用了以下关键技术方法：（1）神经传导研究（NCS），确认神经病变类型和严重程度；（2）神经超声，测量四肢神经横截面积（CSA），与健康对照（来源于实验室历史队列，n=30）进行比较；（3）皮肤活检，使用PGP9.5（pan-neuronal marker，泛神经元标记物）和胶原蛋白IV免疫荧光染色，评估表皮内神经纤维密度及自主神经支配情况；（4）靶向基因检测，检测RFC1基因AAGGG重复扩增。研究未涉及特殊试剂或复杂的细胞培养操作。
**四、研究结果**
**4.1 患者临床表现与定位诊断**
患者为74岁男性，5年进行性双足麻木，随后出现步态不稳和暗处行走困难，伴5年慢性咳嗽病史（曾在软腭手术后未改善）。神经系统检查发现宽基底步态、腱反射消失、踝部和膝部振动觉减退，但手部指间关节振动觉保留，温度觉和痛觉正常，无前庭或小脑受累征象，Romberg征阳性，肌力保留。根据Composite Autonomic Symptom Score-31评估，无自主神经受累症状。这些表现定位于大直径有髓感觉纤维，核心鉴别诊断是长度依赖性感觉性轴索性多发性神经病与感觉性神经元病，需排除常见的获得性病因（糖尿病、维生素缺乏、感染、自身免疫、副蛋白血症、化疗药物、酒精滥用）以及后索病变（如维生素B12缺乏所致亚急性联合变性、铜缺乏性脊髓病、副肿瘤性或感染性脊髓病）。但无锥体束征和营养缺乏、恶性肿瘤或系统性感染的临床特征，使后索病变可能性较低。
**4.2 电生理检查与实验室筛查**
NCS显示四肢SNAP均缺失，CMAP保留，符合严重感觉性轴索性多发性神经病。但研究人员指出，当所有SNAP均缺失时，轴索性多发性神经病和神经元病在电生理上可能表现相似，这是NCS的地板效应。实验室检查排除了糖尿病、肾脏、肝脏和甲状腺功能障碍、维生素B12和B1缺乏、HIV和HCV感染、干燥综合征、副肿瘤性感觉性神经元病和多发性骨髓瘤等病因。
**4.3 神经超声发现**
神经超声显示上肢神经CSA减小，双侧对称性累及正中神经（前臂3mm2，正常下限4.9mm2；上臂5-6mm2，正常下限6.8mm2）和尺神经（前臂3mm2，正常下限4.9mm2；肘部5mm2，正常下限5.2mm2；上臂5mm2，正常下限5.8mm2），而腓总神经、胫神经和腓肠神经CSA基本正常。这种上肢神经萎缩性改变在常见的长度依赖性轴索性多发性神经病中不典型，提示存在感觉性神经元病，即背根神经节感觉神经元变性导致的继发性神经萎缩。
**4.4 皮肤活检发现**
皮肤活检显示表皮内神经纤维完全缺失（免疫染色显示PGP9.5阳性纤维消失），而真皮内残留神经纤维仍然可检测到，包括部分汗腺和立毛肌保留神经支配。这种躯体感觉纤维严重丢失而自主神经纤维相对保留的分离模式，是CANVAS的一个组织学特征，有助于与获得性神经病（通常躯体和自主神经纤维同时受累）相鉴别。值得注意的是，患者临床上温度觉和痛觉保持正常，与皮肤活检显示的表皮内神经纤维显著丢失形成对比，这可能反映了床旁感觉检测的灵敏度有限，或残余小纤维功能仍足以维持临床可检测的感觉。
**4.5 鉴别诊断与基因确诊**
研究人员系统排除了其他可能诊断：获得性免疫介导的感觉性神经元病因病程缓慢、缺乏系统性特征和上肢神经体积减小而认为可能性较低；转甲状腺素蛋白淀粉样变性因缺乏早期自主神经受累和神经增大（超声显示神经缩小而非增大）而排除；Friedreich共济失调因晚发、缺乏特征性多系统表现和神经体积减小而排除。最终，结合临床、电生理、超声和组织病理学发现，考虑RFC1重复扩增相关疾病——CANVAS综合征，并通过靶向基因检测证实了双等位基因RFC1 AAGGG重复扩增。研究人员特别强调，RFC1重复扩增无法通过标准的二代测序基因面板检测，需要专门的靶向检测方法。
**五、讨论与结论**
讨论部分指出，CANVAS是由RFC1基因双等位基因内含子重复扩增引起的晚发性神经退行性疾病，是成人起病的感觉性共济失调和感觉性神经元病的常见遗传学病因。虽然经典三联征为小脑性共济失调、双侧前庭反射消失和感觉神经病，但许多患者最初表现为孤立性感觉神经病，导致诊断延迟。慢性咳嗽是本疾病的一个早期特征性表现，可能比神经系统症状早出现数年。NCS在CANVAS中表现为非特异性的严重感觉神经病模式，诊断价值有限。神经超声显示的上肢神经CSA减小与严重轴索丢失相关，反映了背根神经节感觉神经元变性引起的继发性神经萎缩，而脱髓鞘性神经病通常显示神经增大，大多数长度依赖性轴索性多发性神经病显示CSA正常。皮肤活检中躯体-自主神经支配分离的模式，尽管报道较少，但可能作为CANVAS的组织学标志。早期识别CANVAS对遗传咨询、预后判断和症状管理至关重要，虽然目前没有疾病修饰治疗，但前庭康复、物理治疗和跌倒预防策略可改善生活质量，同时准确的诊断有助于避免不必要的免疫治疗。
**研究结论**：在特发性轴索性感觉性多发性神经病的诊断中，整合神经超声和皮肤活检等多模态评估手段，可以补充传统NCS的信息不足，提供关键病因学线索，缩短诊断过程，并为靶向基因检测提供指导。在该病例中，NCS显示严重感觉性多发性神经病、神经超声显示上肢神经CSA减小、皮肤活检显示躯体与自主神经受累分离，三者结合强烈提示CANVAS综合征，并经基因检测确认RFC1双等位基因AAGGG重复扩增。这一诊断策略有助于提高特发性感觉为主的轴索性多发性神经病的病因诊断率。
