儿童结节性硬化症中有临床意义的室管膜下病变识别挑战

《Neurology Open Access》：Challenges in Identifying Relevant Subependymal Lesions in Children With Tuberous Sclerosis Complex

　　

背景与目的
识别具有室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）发生风险的室管膜下病变（SELs）对结节性硬化症（TSC）患者具有重要意义。SELs目前依据大小和生长情况进行定义，而确诊SEGA则需要组织病理学评估。本研究旨在（1）分析SELs的基线体积和生长模式，（2）评估识别需要密切监测或治疗的潜在危险病变的方法，以及（3）评估疑似SEGA的异常生长SELs的决定因素。

方法
这项回顾性研究纳入了确诊TSC的儿童，要求具有≥2次头颅MRI检查且间隔≥6个月，随访时间≥5年。研究人员近似计算SELs随时间的体积变化，若适用，测量值持续纳入至SEGA治疗开始前。研究人员采用逐步方法识别病理性生长的SELs：（1）绘制绝对体积随时间的生长曲线，（2）通过>2个标准差（>2SD）的生长百分比识别离群值，（3）对结节特征进行无监督聚类分析，（4）基于生长百分比进行K均值聚类分析。研究人员将异常生长的SELs与两个基于既往文献标准或临床治疗变化定义的临床SEGA队列进行比较，并分析病理性SELs的决定因素，即TSC变异类型、位于孟氏孔（FoM）、钆增强、基线体积、生长百分比及直径>1 cm。

结果
研究纳入53名TSC儿童（32名女性，占60.4%）和500个SELs。5名患者接受了SEGA切除手术，4名患者接受了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗。目视检查和以2个标准差为阈值的生长判断未能可靠识别病理性病变。无监督聚类分析的敏感度和特异度不足。K均值聚类识别出5.8%的SELs存在异常生长。总体而言，18.2%的SELs符合SEGA文献标准或导致治疗变化；2%仅因临床治疗变化被标记为SEGA。位于FoM、钆增强、基线体积、生长百分比和直径>1 cm与病理性SELs相关。

讨论
定义SELs的异常生长存在困难，且与临床诊断的SEGA一致性有限。病理性SELs不仅通过大小和生长识别，还与位置、增强和基线体积相关。TSC患者的系列随访影像在识别病理性SELs时，纳入这些病变特异性特征可能更有益。

**论文解读：儿童结节性硬化症室管膜下病变的识别挑战**

**一、研究背景**

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）是一种常染色体显性遗传病，由TSC1或TSC2基因致病性变异引起，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路过度激活，进而促使多器官错构瘤形成。在脑部，TSC除了皮质结节外，还表现为两种室管膜下错构瘤性病变：室管膜下结节（subependymal nodules, SENs）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytomas, SEGAs）。SENs在TSC患者中发生率超过80%，通常体积小且无症状，但部分SENs可进展为SEGA，后者多见于儿童期和青少年期，可导致梗阻性脑积水及相应临床症状。目前临床指南推荐对存在室管膜下病变（subependymal lesions, SELs）的患者进行系列影像随访，以实现SEGA的早期检出。然而，当前SEGA的临床定义主要基于病变大小（任意方向直径>1 cm）和连续影像上的生长趋势，尚缺乏统一的异常生长判断标准。既往研究多聚焦于已诊断的SEGA，而非系统评估全部SELs以识别风险病变，导致对非SEGA的SELs随年龄增长的自然生长规律认识不足。临床上常因观察到SELs生长即启动SEGA治疗，但部分病变可能最终趋于稳定而无需干预。因此，仅凭生长或大小是否足以识别疑似SEGA的病变亟需明确。本研究旨在（1）分析SELs的基线体积与生长模式；（2）评估识别具有异常生长、潜在危险且需密切影像监测或SEGA治疗的病变的方法；（3）探究疑似SEGA的异常生长SELs的决定因素。

**二、研究概述**

研究人员利用荷兰TSC登记库2014—2024年的数据开展了一项回顾性观察研究，最终纳入53名确诊TSC儿童（女性32名，占60.4%），共分析500个SELs。研究发现，SEGA治疗决策涉及8名患者（5例行神经外科切除，4例接受mTOR抑制剂治疗，其中1例两者兼有）。通过逐步分析方法，研究人员发现目视判读和以2个标准差为阈值的生长百分比法均不能可靠识别病理性病变，无监督聚类分析的敏感度和特异度亦不足。采用K均值聚类法识别出5.8%的SELs存在异常生长，但与临床诊断的SEGA重叠有限。位置位于孟氏孔（foramen of Monro, FoM）、钆增强、基线体积、生长百分比及直径>1 cm均为病理性SELs的显著决定因素。研究提示，现行以大小和生长为核心的SEGA定义可能不足以全面识别病理性SELs，临床实践中应纳入更多病变特异性特征进行综合评估。该论文发表于《Neurology Open Access》。

**三、主要关键技术方法**

本研究样本来源于荷兰TSC登记库（2014—2024年数据，含209名TSC儿童），最终纳入53名患儿共500个SELs。主要技术方法包括：（1）MRI影像评估：由一名研究者（CC）对所有MRI进行逆时间顺序阅片，在三个垂直平面测量结节最大径，利用椭圆体公式（d×w×l×4/3×π）计算体积；记录结节位置、钆增强模式等特征；（2）逐步识别异常生长：先后采用目视判读体积-时间曲线、>2SD生长百分比阈值法、无监督聚类分析（轮廓系数确定最佳簇数）以及基于生长百分比的K均值聚类法；（3）统计学分析：采用单变量logistic回归评估各决定因素与异常生长及SEGA分类的关联，将比值比转换为风险比（risk ratio, RR），敏感性分析排除Δ体积>9000 mm³的离群值。两名研究者独立测量10名患者以评估观察者间和观察者内信度。

**四、研究结果**

**（一）患者特征**

研究纳入53名TSC儿童，中位年龄等基线特征完整。34名患者（64.2%）携带TSC2致病性变异，每名患者中位SELs数量为9个（四分位距[interquartile range, IQR] 7–12）。8名患者接受了SEGA相关治疗：5名行神经外科切除术（中位年龄107.2个月），术后均经组织病理学确诊为SEGA；4名接受mTOR抑制剂治疗（中位年龄190.6个月），其中1名同时接受切除手术。mTOR抑制剂的其他适应证包括癫痫控制（3名）、其他器官系统病变生长（3名）及参加RATE临床试验（1名）。所有患者均无颅内压升高相关症状。

**（二）结节特征**

共分析500个SELs，每个结节中位接受5次随访MRI（IQR 4–6），首次与末次MRI中位间隔98.4个月。结节中位基线体积为233.0 mm³（IQR 81.0–710.5），48.6%（243/500）在随访期间出现钆增强。依据预设临床分类标准，91个（18.2%）SELs符合“SEGA文献定义或治疗变化”标准，其中86个（94.5%）直径>1 cm，20个（22.0%）显示直径增长>3 mm，1个（1.1%）导致加强影像随访，10个（11.0%）启动了治疗。体积测量的观察者间和观察者内组内相关系数分别为0.96和1.0，信度优秀。

**（三）异常生长SELs的识别**

绝对体积-时间曲线显示SELs生长模式高度异质，难以通过目视可靠识别异常生长。以>2SD为阈值的生长百分比法仅识别出2个结节为病理性。无监督聚类分析生成10个簇，但均未显示出足以可靠识别潜在危险SELs的敏感度和特异度。K均值聚类法基于生长百分比将29个SELs（5.8%）判定为异常生长。然而，与10个基于临床治疗变化定义的SEGA相比，仅2个（20%）SEGA符合异常生长标准；反之，29个异常生长病变中仅2个（6.9%）在临床上被作为SEGA管理。44个基线直径>1 cm的SELs中仅3个（6.8%）被判定为异常生长；86个随访期间直径达到>1 cm的SELs中仅6个（7.0%）需要SEGA治疗。所有10个因治疗变化归为SEGA的病变均在随访期间直径超过1 cm，但仅3个（30%）在基线时即达到该标准。

**（四）潜在病理性SELs的决定因素**

单变量logistic回归分析显示，FoM位置与三种结局策略均显著相关：K均值聚类定义的异常生长（风险比[risk ratio, RR] 3.41，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.67–6.86）、文献定义或治疗变化的SEGA（RR 1.92，95% CI 1.34–2.64）以及仅治疗变化的SEGA（RR 16.94，95% CI 3.15–313.73）。钆增强显著决定异常生长（RR 2.78，95% CI 1.31–6.03）和文献定义/治疗变化的SEGA分类（RR 7.69，95% CI 4.88–11.69）。基线体积与文献定义/治疗变化的SEGA（RR 15.40，95% CI 9.76–23.39）及仅治疗变化的SEGA（RR 1.67，95% CI 1.18–2.29）显著相关，但与异常生长速度无关。生长百分比与两种临床SEGA分类均显著相关（RR分别为1.02和1.05）。随访期间直径>1 cm显著决定K均值聚类的异常生长（RR 3.40，95% CI 1.65–6.33）。排除Δ体积>9000 mm³离群值后的敏感性分析结果相似。

**五、讨论总结**

本研究采用逐步方法识别TSC患者中潜在病理性SELs，结果证实定义病理性SELs存在显著挑战。目视评估难以区分真实生长与测量变异；由于极端生长离群值对标准差的过度影响，>2SD阈值法仅识别出2个病变，灵敏度不足；无监督聚类分析未能产生具有临床实用性的分组。最终采用的K均值聚类法虽识别出一定比例的异常生长SELs，但数学定义的异常生长与临床诊断SEGA之间的一致性有限，提示现行基于大小和生长的定义可能不充分。研究人员发现，仅少数（6.9%）直径超过1 cm的SELs需要治疗，表明除大小外还有其他因素影响临床意义。FoM位置、钆增强、基线体积、生长百分比和直径>1 cm均为病理性SELs的显著决定因素。此外，mTOR抑制剂的广泛使用减少了组织病理学确诊机会，使病理性SELs的识别更加复杂。研究人员提出，更准确的方法可能需要综合多个因素（包括基线体积、直径>1 cm、显著生长、FoM位置和钆增强）构建“病变风险评分”，以实现个体化的监测和治疗策略。研究局限性包括：体积计算采用最大径近似而非真实三维分割，MRI采集参数在不同中心和不同时间点存在异质性，以及仅5例患者具有组织病理学确诊。未来需在独立队列中验证研究结果，并开发经过验证的病变风险评分。

**研究结论翻译：** 识别病理性SELs对于筛选TSC中具有症状性SELs风险、因此需要加强影像随访或SEGA治疗的患者至关重要。将异常SEL生长进行分类仍具挑战性，且通常与临床标记为SEGA的病变吻合不佳。病理性SELs似乎并非仅以大小和生长为特征，因为FoM位置、钆增强和基线体积也与病理性SELs相关。对存在SELs的TSC患者进行系列随访影像检查，纳入上述所有病变特异性特征的个体化方法可能更有益。未来研究应聚焦于开发病变风险评分。