《Neurology Genetics》：Epilepsy Is Part of the CNS Phenotype in Classic Infantile Pompe Disease
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背景与目的：酶替代疗法（ERT）不仅显著改善了经典婴儿型庞贝病患者的运动结局与生存，也揭示了既往未被认识的中枢神经系统（CNS）受累。本研究由来自荷兰、意大利、阿根廷、德国、英国与台湾的研究人员开展，旨在探讨癫痫是否应被视为该病CNS表型的一部分。方法：研究人
背景与目的：酶替代疗法（ERT）不仅显著改善了经典婴儿型庞贝病患者的运动结局与生存，也揭示了既往未被认识的中枢神经系统（CNS）受累。本研究由来自荷兰、意大利、阿根廷、德国、英国与台湾的研究人员开展，旨在探讨癫痫是否应被视为该病CNS表型的一部分。方法：研究人员纳入经确诊的经典婴儿型庞贝病患者，定义为存在肥厚型心肌病、症状起病小于6月龄、酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）完全缺乏和/或GAA基因两个严重变异，且继发癫痫。回顾性收集癫痫特征、脑电图（EEG）、认知测验、血清神经丝轻链（NfL）及脑磁共振成像（MRI）数据。结果：共确定17例来自10个中心的患者，中位随访13.7年（范围3.3至19），分析时7例已死亡。首次惊厥中位年龄11.5岁（范围2.5至17.5）。发作形式多样：6例全身强直阵挛发作，3例仅局灶性意识受损发作，6例多种发作类型并存，7例在发热或感染期出现发作。发作频率差异大（9例偶发、5例每月、2例每周、1例每日）。最常见EEG表现为背景活动减慢与局灶性癫痫样放电，睡眠期无明显激活。左乙拉西坦是最常用抗癫痫发作药物（ASM）。总体70%患者达无发作。6例测血清NfL均升高；10例中8例癫痫起病时智商（IQ）≤66。15例中14例脑MRI示白质异常，11例广泛（评分≥7/12），9例脑萎缩，4例钙化。讨论：上述发现提示经典婴儿型庞贝病惊厥频率可能高于健康儿童，多发生于7岁后，癫痫属于CNS表型；长期存活者随访中应评估惊厥风险。
研究背景与立项依据
庞贝病是一种因溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（acid α-glucosidase, GAA）缺陷导致的溶酶体贮积病，糖原蓄积、自噬受损引发肌肉损害。表型谱从经典婴儿型（出生后数月起病、伴肥厚型心肌病）到晚发型不等。经典婴儿型若不治疗多在12月龄内死亡。2006年阿糖苷酶α（alglucosidase alfa）经EMA与FDA批准用于酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）后，自然病程被改变，多数患者可获得独立行走、部分存活至二十多岁。但阿糖苷酶α不跨血脑屏障，近20年发现经典婴儿型CNS受累渐成常见特征。早年期尸检见脑干、丘脑、基底节、海马、小脑及齿状核神经元糖原蓄积；早期临床数据不一致，部分报告脑室周围白质异常、髓鞘化延迟，也有研究随访12年认知正常仅处理速度下降。随队列扩大与随访延长（至17.5年），广泛白质异常、认知下降、IQ缓慢减退、血清NfL与胶质纤维酸性蛋白（GFAP）纵向升高、磁共振波谱示脑内糖原增加等现象被确认。虽有个别癫痫报告，但癫痫是否属于长期ERT存活者新发CNS表型尚不明确，故研究人员开展国际协作回顾性研究。
研究方法概要
研究人员通过既往合作网络联系多国专家，从德国、英国、阿根廷、意大利、台湾、荷兰10个中心筛选出17例符合经典婴儿型庞贝病且患癫痫的患者（荷兰伊拉斯姆斯医学中心队列为国家完整队列，28例ERT治疗中4例患癫痫，占14%）。入组标准：出生6月内起病、肥厚型心肌病、白细胞/成纤维细胞GAA缺乏、GAA双等位致病变异；癫痫定义为至少2次非诱发性发作或1次非诱发性发作伴异常EEG。回顾性收集临床、遗传、ERT、运动、营养呼吸支持、视听、癫痫特征、EEG、认知、脑MRI、血清NfL（Simoa法测6例）。EEG按10至20系统记录并由儿科癫痫学家依ILAE新标准重分类；脑MRI用12项Pompe Rotterdam评分评估白质，并由专攻庞贝脑MRI的小儿神经科医师复核。伦理经伊拉斯姆斯医学中心与台湾大学审查，匿名数据免知情同意。
研究结果
患者特征：17例中男15例（88%），中位随访13.7年，7例死亡（中位死亡年龄13.7岁）。ERT起始中位年龄3.0月龄，16例起始用阿糖苷酶α、1例用阿伐糖苷酶α（avalglucosidase alfa），13例后续调量或换酶。9例曾行走；存活10例中1例可爬梯、6例独坐、3例无运动里程碑。10例需辅助通气，8例需营养支持，16例言语障碍，11例听力损，10例视力损。
癫痫特征：首次发作中位11.5岁，16例在7岁后。发作类型：6例全身强直阵挛（GTCS）、3例局灶意识受损、1例局灶意识保留；6例多类型并存；7例伴发热期发作。频率偶发至每日不等。EEG（16例清醒、7例睡眠）多见背景减慢（14例）与局灶癫痫样放电（14例），睡眠轻度激活3例，仅1例（2.5岁起病）间期正常。左乙拉西坦最常用（12例），单药10例、多药4例，70%无发作、2例减少75至99%、2例减少50至74%。
CNS受累：6例测NfL均升高；10例正式IQ测验中8例≤66，1例Vineland适应技能相当于2.2岁（实际13岁），2例不可测（IQ<60）。15例做MRI，14例在发作±2年内，全部有白质异常（最幼2.5岁者除外），中位评分9/12，11例广泛（≥7/12），9例萎缩，4例钙化。3例外显子/基因组测序阴性，6例腰穿无感染。
讨论与结论翻译
讨论指出，荷兰国家队列癫痫率14%超西欧儿童10倍，与文献15%重症CNS受累率相近，支持癫痫为经典婴儿型并发症且集中于该型（晚发型无报告）。发作多7岁后、与运动功能无关；局灶意识受损及局灶继发双侧强直阵挛为主，面肌（尤其单侧颊颤）常见，发热阈值低。EEG局灶锐波（中央颞区为多）伴背景慢化，睡眠少激活。预后佳，四分之三无发作或单双药控制。白质广泛异常、灰质萎缩、神经元糖原蓄积共同致痫，但1例2.5岁起病者MRI正常，说明白质异常非唯一机制。局限为回顾性、选择性邀约专家、样本小。
结论（原文翻译）：本国际病例系列详细描述了经典婴儿型庞贝病更广泛CNS表型中癫痫的特征。癫痫通常7岁后发生，多数患者伴广泛白质异常与认知受损；发作以局灶意识受损或局灶继发全身强直阵挛为主，治疗反应良好。在长期ERT存活的经典婴儿型庞贝病随访中应主动评估癫痫可能。这些发现进一步勾勒并扩展了该病CNS表型。
（载于《Neurology Genetics》）
