《Neurology Genetics》：Characteristics of a Cohort of Individuals With SCA27B Associated With Repeat Expansions in FGF14
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目的：脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B）是新近发现的导致特发性晚发性小脑性共济失调（ILOCA）的遗传学病因，由FGF14基因中鸟嘌呤-腺嘌呤-腺嘌呤（GAA）重复扩增（大于250次）引起。研究人员旨在识别并描述一个新西兰SCA27B患者队列的特征。
目的：脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B）是新近发现的导致特发性晚发性小脑性共济失调（ILOCA）的遗传学病因，由FGF14基因中鸟嘌呤-腺嘌呤-腺嘌呤（GAA）重复扩增（大于250次）引起。研究人员旨在识别并描述一个新西兰SCA27B患者队列的特征。
方法：从电子病历中识别既往共济失调基因检测结果为阴性的患者，并使用更新后的共济失调重复扩增检测组合（包含FGF14及其他5个新基因）对其进行检测。
结果：29例患者中11例经更新基因检测获得阳性结果：9例为FGF14重复扩增，1例为RFC1（与共济失调-神经病-前庭反射消失综合征相关）扩增，1例为TBP（与SCA17相关）扩增。在9例SCA27B患者中，初始发作性症状和晚发年龄（平均56岁）等临床特征与欧洲队列报告相似。该队列中有2例患者出现腭震颤。7例患者重复扩增长度大于250次，2例临床表型符合SCA27B的患者重复扩增长度为200-250次。
讨论：在新西兰ILOCA患者队列中，更新基因检测在38%的患者中明确了诊断。SCA27B是该队列中ILOCA的常见病因。
**《Neurology Genetics》论文解读：新西兰SCA27B队列的临床与遗传学特征**
**一、研究背景与研究目的**
脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B）是近年来被发现的常染色体显性遗传性共济失调，其分子病理基础为成纤维细胞生长因子14基因（FGF14）中鸟嘌呤-腺嘌呤-腺嘌呤（GAA）三核苷酸重复扩增。特发性晚发性小脑性共济失调（ILOCA）的病因筛查通常依赖遗传性共济失调基因检测组合，但既往常规基因组合中未包含FGF14位点。欧洲和加拿大人群的回顾性队列研究显示，SCA27B在先前未确诊的ILOCA患者中占比达5%–60%，美国队列为7%，提示其可能是最常见的脊髓小脑性共济失调（SCA）亚型之一。SCA27B的典型病程表现为第六至第七个十年起病，初始症状呈发作性（构音障碍、共济失调、振荡视），部分患者症状可由咖啡因、酒精或运动诱发，随后进展为持续性。影像学上可见以小脑蚓部为主的小脑萎缩（约74%）及上小脑脚征（约60%）。目前关于重复扩增长度与表型的关系尚无共识，一般认为超过300次重复完全外显，250–300次为不完全外显，低于200次不致病，而200–250次之间的致病性尚存争议。本研究的首要目标是调查新西兰ILOCA队列中SCA27B的检出频率，次要目标是系统描述该SCA27B队列的临床特征。
**二、研究方法与样本来源**
研究人员从新西兰奥克兰地区（覆盖人口约170万）单中心医院数据库中，筛选2016–2024年间接受过SCA基因检测组合检测的连续成人患者（年龄大于15岁），共识别出37例，其中4例既往检测为阳性（1例ATXN1/SCA1，2例ATXN2/SCA2，1例PRKCG/SCA14），另有4例因死亡排除，最终纳入29例既往检测阴性的患者。对这些患者的DNA标本，采用美国芝加哥大学遗传服务实验室（Chicago, IL）的共济失调重复扩增检测组合完成更新检测，该组合包含13个基因，相比既往7基因组合新增了FGF14、ATXN8OS/ATXN8、ATXN10、ATN1、FXN和RFC1。若FGF14重复扩增检测阳性，则进一步从电子病历中回顾性收集临床、影像和基因型数据。研究遵循STROBE观察性研究报告规范，经当地伦理委员会批准并豁免知情同意。
**三、主要研究结果**
**（一）总体诊断率**
更新检测结果显示，29例患者中有11例（38%）获得阳性基因诊断，其中FGF14重复扩增9例（31%），RFC1扩增1例（该基因与共济失调-神经病-前庭反射消失综合征即CANVAS相关），TBP扩增1例（与SCA17相关）。这一结果说明更新基因检测组合在既往阴性的ILOCA患者中具有较高的确诊价值。
**（二）FGF14扩增患者队列的临床表型**
9例FGF14重复扩增患者平均诊断年龄为70岁（标准差9.5），女性3例（33%），5例（55%）报告有共济失调家族史。8例为新西兰欧洲裔，1例为纽埃-斯堪的纳维亚裔，后者可能从其存在共济失调症状但未行检测的斯堪的纳维亚裔父亲遗传该扩增。平均发病年龄为56岁（标准差7），6例（66%）初始表现为发作性症状，发作性阶段持续2–15年后方转为持续性。几乎所有患者均存在共济失调，4例有眼震，6例有构音障碍，2例存在腭震颤；4例（44%）报告症状可由运动、咖啡因或酒精诱发。影像学方面，5例（55%）MRI显示轻度至中度小脑萎缩（含蚓部），7例（78%）显示上小脑脚征。
**（三）重复扩增长度分布**
基因型分析显示，6例（66%）患者的FGF14重复扩增长度大于300次，1例为291次（按既往标准属于不完全外显），但其另一个等位基因也存在235次扩增，即双等位基因扩增。另有2例患者分别携带235次和239次重复扩增，虽然低于传统250次阈值，但其临床表型与SCA27B高度一致，且其他诊断均已被排除。
**四、讨论与结论要点**
研究人员指出，在新西兰以欧洲裔为主的ILOCA队列中，SCA27B占约三分之一，这一频率与欧洲人群观察结果相符，进一步支持SCA27B是ILOCA常见病因的观点。队列中约三分之二患者以发作性症状起病，这一特征可能导致诊断延迟；而运动、咖啡因或酒精诱发的病史以及影像学上的上小脑脚征均有助于临床识别。本队列中2例患者出现腭震颤，该表现在既往SCA27B研究中未被报道过，尽管其可能涉及Mollaret三角（含小脑齿状核）的病变机制，但这两例患者MRI未见该区域病灶，这一发现仍需在其他SCA27B队列中进一步验证。此外，2例重复长度处于200–250次范围的患者表现出明确的SCA27B表型，提示该较低范围重复扩增可能与疾病表现相关，甚至可考虑视为不完全外显。研究结论强调：本研究报告了新西兰SCA27B队列的表型特征，其与欧洲人群一致；腭震颤为新发现的现象，有待更大样本的验证；200–250次范围的重复扩增可关联SCA27B临床表型；更新基因检测对于这种新发现的、常见的ILOCA病因的诊断具有重要临床意义。
