《Frontiers in Nutrition》：Vitamin D deficiency and the long-term risk of new-onset abdominal aortic aneurysm and severe aortic events: a multicenter propensity score–matched cohort study
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背景：维生素D缺乏（VDD）在老年人群中普遍，可能影响血管炎症、细胞外基质重塑及主动脉壁完整性；然而其与新发腹主动脉瘤（AAA）的关联仍不确定。方法：本研究为多项中心回顾性倾向评分匹配队列研究，利用TriNetX全球协作网络评估VDD（血清25-羟维生素D<2
背景：维生素D缺乏（VDD）在老年人群中普遍，可能影响血管炎症、细胞外基质重塑及主动脉壁完整性；然而其与新发腹主动脉瘤（AAA）的关联仍不确定。方法：本研究为多项中心回顾性倾向评分匹配队列研究，利用TriNetX全球协作网络评估VDD（血清25-羟维生素D<20 ng/mL）与年龄≥50岁成人新发AAA长期风险的关联，以正常维生素D状态（≥30 ng/mL）为对照。采用1年界标设计，随访至索引日期后10年。主要结局为新发AAA。探索性次要结局包括破裂AAA、主动脉夹层、胸主动脉瘤、非主动脉动脉瘤及全因死亡。结果：倾向评分匹配后每队列纳入466,332例患者。VDD与新发AAA风险升高相关（0.66% vs 0.45%；风险比[HR] 1.40，95%置信区间[CI] 1.33–1.48；p<0.001）。探索性次要结局中，VDD显示破裂AAA名义风险更高（HR 3.06，95% CI 2.05–4.58；p<0.001）、主动脉夹层（HR 1.34，95% CI 1.15–1.56；p<0.001）、胸主动脉瘤（HR 1.13，95% CI 1.08–1.20；p<0.001）及全因死亡（HR 1.48，95% CI 1.46–1.50；p<0.001），而非主动脉动脉瘤关联较弱近零（HR 1.05，95% CI 1.00–1.10；p=0.053）。该关联在敏感性分析与多变量校正中持续存在。结论：VDD与新发AAA长期风险增加相关，而与破裂AAA的关联因事件数少属探索性应谨慎解释。鉴于观察性设计与绝对风险差异较小，需前瞻性研究确定该关联是否因果或具临床可操作性。
研究背景方面，腹主动脉瘤（AAA）是一种临床沉默但潜在致命的血管疾病，其发病机制涉及慢性血管炎症、细胞外基质降解、血管平滑肌细胞功能障碍及主动脉壁完整性丧失。年龄、男性、吸烟、高血压及动脉粥样硬化为已确立危险因素，但可修饰的主动脉壁退化风险标志物仍不明确。维生素D缺乏（VDD）在老年及代谢合并症患者中常见，维生素D信号可能影响血管炎症、氧化应激、内皮功能、血管平滑肌细胞表型及细胞外基质重塑，这些通路与AAA生物学直接相关。既往流行病学证据有限且不一致：英国生物样本库队列报告血清25-羟维生素D浓度与新发AAA呈反比，而ARIC前瞻性队列未发现维生素D相关生物标志物与新发AAA有关联，且既往研究多聚焦AAA发生，未明确临床定义的VDD是否与破裂AAA、主动脉夹层等严重主动脉结局相关。因此研究人员利用大型真实世界电子健康记录网络开展多中心倾向评分匹配队列研究，假设VDD患者新发AAA及严重主动脉事件长期风险高于正常维生素D状态者。该研究发表于《Frontiers in Nutrition》。
主要关键技术方法上，研究人员采用TriNetX全球协作网络聚合的多参与医疗机构纵向去标识电子健康记录，纳入2010至2023年间年龄≥50岁、至少有一次血清25-羟维生素D（25(OH)D）记录且前5年至少两次就医的成人，按首次合格25(OH)D值分为VDD组（<20 ng/mL）与对照组（≥30 ng/mL），并施以3年回溯期剔除瞬时低值者；排除基线主动脉疾病、影响维生素D代谢疾病、急性病近期就医及遗传性主动脉病患者；设1年界标期消反向因果与不朽时间偏倚；以1:1贪婪最近邻倾向评分匹配（卡钳0.1合并标准差）平衡人口学、AAA危险因素、心血管代谢及用药等协变量；主要结局新发AAA，次要含破裂AAA、主动脉夹层、胸主动脉瘤、非主动脉动脉瘤、全因死亡，并以继发性甲状旁腺功能亢进为正向对照、阑尾炎为负向对照；时间-事件数据用Cox比例风险回归得HR与95% CI，辅以E值评估未测混杂，敏感性分析含存活限制、随访就医限制、腹部影像限制及加入实验室值匹配，亚组按性别与年龄分层，另做维生素D不足（20–30 ng/mL）梯度分析及多变量Cox与竞争风险描述分析。
研究结果部分，3.1节患者筛选与基线特征显示匹配前VDD 510,334人、对照1,232,018人，经界标排除与匹配后各466,332人，所有标准化均差<0.10，均值随访约6.01与5.77年，组间协变量平衡良好。3.2节主要及次要结局中，VDD组新发AAA 0.66%对照0.45%（HR 1.40，95% CI 1.33–1.48，p<0.001），绝对差0.21百分点，E值点估计2.15；次要结局破裂AAA（HR 3.06）、主动脉夹层（HR 1.34）、胸主动脉瘤（HR 1.13）、全因死亡（HR 1.48）均显著升高，非主动脉动脉瘤HR 1.05（p=0.053）近零；正向对照继发性甲状旁腺功能亢进HR 1.72，负向对照阑尾炎HR 1.06（p=0.046）近零，支持暴露定义有效与残偏有限。3.3节敏感性与亚组分析中，四种敏感性模型AAA的HR介于1.36–1.52，影像限制模型仍显著，实验室校正后亦稳定；性别分层男HR 1.45、女HR 1.61（交互p=0.080），年龄50–65岁HR 1.30、>65岁HR 1.49（交互p=0.103），均无显著交互。3.4节多变量Cox（未匹配队列）VDD的HR 1.52，并复现男性、高龄、尼古丁依赖、慢阻肺、冠心病、外周血管病、高血压为正向已知因素，糖尿病呈反向（HR 0.78）；竞争风险描述分析（Aalen–Johansen）未匹配队列累积AAA发生率VDD 1.09%对照0.84%；暴露梯度分析维生素D不足组AAA的HR 1.34，数值低于VDD组主分析，呈梯度趋势。
讨论部分指出，临床定义的VDD与新发AAA长期风险升高相关，经多敏感性及多变量校正一致，探索性次要严重主动脉事件关联支持主动脉特异性（非主动脉动脉瘤弱），但绝对风险差小且观察性设计下属假设生成而非因果确证。与ARIC阴性、澳洲社区阳性结果不一致可能源于本研究的临床阈值定义、超大样本与界标设计。破裂AAA高HR因事件少不稳定应谨慎。非主动脉动脉瘤弱关联提示VDD更近主动脉退变机制。敏感性分析排除生存差异与影像检出偏倚主导。亚组未见显著交互，但不支持扩大现行老年男性为主筛查指征。多变量模型内部效度由已知危险因素方向印证。局限性含检测指征不可得、单点25(OH)D、无影像直径与随访补充、诊断码未图表 adjudication、未测生活方式与日照、队列就医频繁者偏选。
结论部分翻译：在这项大型多中心倾向评分匹配队列研究中，临床定义的VDD与新发AAA长期风险高于正常维生素D状态相关。该关联在针对生存、随访确定、影像检测及实验室平衡的敏感性分析中一致，并获未匹配队列多变量校正支持。探索性分析亦提示与破裂AAA及主动脉夹层相关，而非主动脉动脉瘤关联相对较弱，支持可能的主动脉特异性。但鉴于绝对风险差较小及观察性设计，这些发现应解释为假设生成的关联证据而非因果关系。VDD不应作为独立AAA筛查指征或扩大指南筛查标准依据，或可视为具已确立血管危险因素患者的辅助血管风险标志物；维生素D纠正不应被假定降低AAA风险。需前瞻性研究结合系统主动脉影像、重复维生素D测量及机制终点以确定因果性。
