《Frontiers in Allergy》：Clinical phenotypes, endotypes, and biomarker profiles of immediate rituximab hypersensitivity reactions: a prospective pharmacovigilance study
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摘要
背景：利妥昔单抗（rituximab，RTX）与涉及多种表型和内型的速发型超敏反应（hypersensitivity reactions，HSRs）相关。
目的：表征利妥昔单抗速发型超敏反应的临床表型和内型。
方法：于2020年7月至2021年12月期
摘要
背景：利妥昔单抗（rituximab，RTX）与涉及多种表型和内型的速发型超敏反应（hypersensitivity reactions，HSRs）相关。
目的：表征利妥昔单抗速发型超敏反应的临床表型和内型。
方法：于2020年7月至2021年12月期间，作为药物警戒项目的一部分开展了一项前瞻性研究。纳入经历利妥昔单抗速发型超敏反应的患者。进行了皮肤试验、嗜碱性粒细胞活化试验（basophil activation testing，BAT）、IFN-γ ELISpot检测和IgG抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）ELISA检测。
结果：共纳入17例利妥昔单抗速发型反应患者，其中9例为输注相关反应（infusion-related reactions，IRRs），8例为利妥昔单抗速发型超敏反应。在13例接受生物标志物检测的患者中，所有5例IRR患者的全部生物标志物检测结果均为阴性。在8例利妥昔单抗速发型超敏反应患者中，4例在急性反应发作时血清类胰蛋白酶水平升高，提示可能存在I型反应，但受反应特征限制，明确分类受限。8例患者中有2例表现为IL-6水平升高同时伴有血清类胰蛋白酶水平升高，提示为混合型反应（I型/CRS）。其余4例患者无法归入特定内型，因此归类为未分类。所有病例的BAT结果均为阴性。
结论：利妥昔单抗速发型超敏反应表现出异质性的表型和内型。IRRs是最常见的表型，且仅发生于首次利妥昔单抗治疗周期。皮肤试验、ADA检测和血清IL-6测定可能有助于内型表征，但仍需更大规模的前瞻性研究来确定其诊断价值。
论文解读：利妥昔单抗速发型超敏反应的临床表型、内型与生物标志物特征
一、研究背景与问题
单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）已成为自身免疫性疾病、皮肤病及恶性肿瘤等多种疾病治疗策略的核心组成部分。随着mAb疗法应用日益广泛，包括过敏反应在内的超敏反应（hypersensitivity reactions，HSRs）发生率预计将随之增加。美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库分析显示，mAbs是与过敏反应相关的十大常用药物类别之一。生物制剂作为大分子复杂分子，具有诱导免疫原性反应、产生抗药物抗体（anti-drug antibodies，ADAs）的潜能。生物制剂相关HSRs可根据临床表型、潜在内型及相关生物标志物进行分类。利妥昔单抗（rituximab，RTX）相关的速发型反应包括I型反应（IgE介导和非IgE介导）、输注相关反应（infusion-related reactions，IRRs）、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）以及兼具I型反应和CRS特征的混合型反应。RTX约占美国生物制剂相关过敏反应报告的三分之一。IRRs是RTX最常见的速发型反应类型，在接受治疗的患者中发生率高达77%，而真正的超敏反应约占5%–10%。鉴于RTX诱导的速发型HSRs存在显著异质性，且关于其潜在机制的数据有限，该研究旨在表征RTX速发型HSRs的临床表型和内型。
二、研究设计与技术方法
该研究为一项前瞻性、纵向、单中心研究，作为三级大学医院药物警戒项目的一部分，于2020年7月至2021年12月期间开展。研究方案经Ramathibodi医院伦理委员会批准。纳入年龄≥18岁、对RTX发生速发型反应的成年患者。为表征速发型反应的内型，研究人员采用以下关键技术方法：（1）皮肤试验，包括皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）和皮内试验（intradermal testing，IDT）；（2）嗜碱性粒细胞活化试验（basophil activation testing，BAT），通过流式细胞术检测CD63上调评估嗜碱性粒细胞活化；（3）IFN-γ ELISpot检测，用于定量RTX特异性T细胞应答；（4）抗药物抗体（ADA）ELISA检测；（5）血清类胰蛋白酶（tryptase）检测，在症状发作后30分钟内采样，采用国际共识公式评估急性肥大细胞活化；（6）血清IL-6测定，在症状发作后1小时内采样。急性期生物标志物样本超出预定采样窗口者被视为不可解释并被排除。研究队列包括2020年7月至2021年12月期间接受RTX的1,113例患者中发生速发型反应的17例患者。
三、研究结果
3.1 患者特征与临床表现
共有17例发生RTX速发型反应的患者纳入研究，其中15例（88.23%）接受了RTX生物类似药。反应发作时的中位年龄为43岁（范围18–68岁），12例（70.58%）为女性。自身免疫性疾病是最常见的基础疾病（15/17，88.23%），其中寻常型天疱疮最为常见（7/17，41.17%）。皮肤和呼吸系统表现是最常见的临床特征，各占58.82%；心血管系统受累占52.94%；胃肠道症状占11.76%。根据Brown分级，II级过敏反应是最常见的严重程度分类，占47.06%。
3.2 临床表型与内型分类
17例患者中有9例被判定为IRRs，所有IRRs均发生于首次RTX治疗周期，且为Brown I级或II级反应。8例患者被诊断为速发型RTX HSRs。13例患者（包括5例IRRs和8例速发型RTX HSRs）接受了皮肤试验、BAT、IFN-γ ELISpot和ADA ELISA检测。IRR组中所有接受评估的患者各项生物标志物检测均为阴性。在8例速发型RTX HSRs患者中，4例急性反应发作时血清类胰蛋白酶水平升高，提示可能存在I型反应；其中2例同时伴有血清IL-6水平升高，提示混合型反应（I型/CRS）；其余4例无法归入特定内型，归类为未分类。
3.3 皮肤试验与体外检测结果
8例速发型RTX HSRs患者中，RTX皮肤试验阳性、血清类胰蛋白酶水平升高和ADA ELISA阳性各见于2例患者。所有阳性皮肤试验结果均由IDT检出，而非SPT。从指数反应到皮肤试验的中位间隔时间为6.9个月（IQR：1.7–13.1个月）。所有接受评估患者的BAT结果均为阴性。2例患者血清IL-6水平升高，1例患者IFN-γ ELISpot反应阳性且该患者ADA亦为阳性。速发型RTX HSRs主要发生于第三和第四个治疗周期，且通常伴随更严重的临床表现（Brown II级或III级）。
四、讨论与结论
该研究显示，IRRs是RTX速发型反应最常见的临床表型，且仅发生于首次治疗周期，严重程度为轻至中度，对预处理和/或减慢输注速率有效。与之相反，RTX HSRs主要发生于第三或第四个治疗周期，且更常伴随中重度反应。反应发生时间和严重程度可为临床实践中区分IRRs与免疫介导的RTX HSRs提供线索。
在内型评估方面，可能的I型反应和混合型反应是已分类病例中最常见的内型，但半数病例因生物标志物数据不完整和现有诊断工具局限性而未能分类。IRR组患者均无免疫介导机制的生物标志物证据，支持首次输注RTX相关IRRs的非免疫药理学机制。2例患者RTX皮肤试验阳性且均由IDT检出，支持IDT作为检测RTX致敏的优选体内方法。所有患者BAT均为阴性，可能与激活通路差异、非IgE介导机制参与以及潜在免疫失调或合并免疫抑制治疗有关，因此阴性BAT结果不应排除免疫介导机制。2例混合型反应患者血清IL-6水平升高，提示IL-6测定有助于识别CRS，但采样时机和全身性皮质类固醇治疗可能影响其诊断性能。该研究首次在速发型RTX HSRs患者中评估IFN-γ ELISpot反应，1例患者呈阳性且与ADA阳性对应，提示细胞免疫应答可能参与部分RTX HSRs。
研究局限性包括：部分病例急性期样本采集受临床条件限制导致生物标志物数据不完整，可能低估CRS或混合型内型；样本量相对较小；半数RTX HSRs即使经过综合生物标志物评估仍无法分类，提示现有诊断工具存在局限；基础疾病异质性可能影响表型和内型分布。尽管存在上述局限性，该研究结果支持将临床表型与生物标志物检测相结合以改善RTX诱导的速发型HSRs特征描述。
结论：输注相关反应是利妥昔单抗最常见的速发型反应，且主要发生于首次治疗周期。利妥昔单抗速发型超敏反应表现出异质性内型，在已分类病例中鉴定出I型反应和混合型反应。皮肤试验、抗药物抗体检测和血清IL-6测定可能有助于内型分类，但需在更大规模前瞻性研究中进一步评估，方可确定其常规临床应用价值。该论文发表于《Frontiers in Allergy》。
