综述：改变头颈癌的治疗现状：是增加治疗手段、减少治疗手段，还是改进治疗方案？

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Shifting the Curve in Head and Neck Cancer: More Treatment, Less Treatment, or Better Treatment?

　　**引言**
本月的《头颈肿瘤学扫描》重点介绍了4项最新的临床试验，其中包括2项关于将免疫检查点抑制剂整合到手术切除的黏膜头颈鳞状细胞癌（HNSCC）治疗中的研究，以及2篇备受讨论的论文，评估了质子疗法在口咽癌中的作用。第一项研究报告了一项二期、多中心研究的结果，该研究评估了化疗与免疫疗法联合用于可切除HNSCC患者的疗效；第二项是三期NIVOPOST-OP研究；最后我们详细分析了MD安德森（MDA）和英国关于口咽癌的质子疗法与光子疗法的对比试验。

**Zinner RG等人**的研究1
一项单臂二期研究评估了新辅助纳武利尤单抗联合卡铂和紫杉醇在治疗局部晚期可切除头颈鳞状细胞癌患者中的效果。符合条件的患者包括IV期HPV阴性患者和II-III期HPV阳性口咽癌患者。患者接受了6周的每周一次卡铂和紫杉醇治疗，并每2周注射一次纳武利尤单抗，随后根据多学科肿瘤委员会的判断进行手术及辅助放疗（可能伴有或不伴有化疗）。该研究共纳入34名患者，其中33名患者可评估疗效。主要终点为原发部位的病理完全缓解（pCR）。研究达到了主要终点，45%的患者实现了pCR，73%的患者实现了至少部分病理缓解（mPR）。pCR和mPR的定义分别为原发部位无存活癌细胞（0%）和≤10%的存活癌细胞。值得注意的是，在接受检测的患者中，PD-L1表达与原发部位的病理缓解显著相关。所有接受手术的患者均实现了R0切除（无肿瘤残留）。中位随访时间为35个月时，3年无复发生存率和总生存率分别为74%和83%。3-4级治疗相关不良事件发生在41%的患者中，其中12%的患者出现了免疫相关3级事件。重要的是，新辅助治疗并未显著延迟手术时间，术后并发症也与预期相符。

**MD Anderson和英国的质子疗法与光子疗法对比试验**
MD Anderson和英国的试验分别评估了质子疗法与光子疗法在口咽癌中的疗效。这些研究提供了有关这两种治疗方法效果的额外信息。

**评论**
新辅助治疗在可切除头颈鳞状细胞癌中的重新应用反映了免疫疗法在根治性治疗中的更广泛整合，这一趋势得到了近期围手术期试验的支持。HNSCC是一组生物学特性多样的疾病，包括HPV介导的口咽癌、HPV陰性的黏膜原发性肿瘤和皮肤鳞状细胞癌，每种类型具有不同的自然病史和系统治疗反应性。病理缓解已成为评估新辅助疗法疗效的重要指标，在Zinner等人的研究中，加入免疫检查点抑制剂似乎进一步增强了病理缓解效果。然而，一个核心问题是：新辅助化疗联合免疫疗法是否可行，以及病理缓解能否安全地指导辅助治疗的省略或减量。这项二期研究的发现需要谨慎对待，尤其是在HPV阴性患者中。即使在原发部位实现mPR或pCR的患者中，省略推荐的辅助放疗也与较差的无复发生存率相关。尽管这些分析是非计划性的且样本量有限，但其结果在临床意义和生物学上是合理的。原发部位的深度病理缓解并不能保证所有微小淋巴结或远处转移的清除。此外，细胞毒性化疗虽然能快速减少肿瘤负荷并促进抗原释放，但并不一定能实现持久的免疫介导的肿瘤控制。与肺癌试验类似，影像学反应并不能可靠地预测病理反应，这突显了传统影像学方法作为肿瘤清除替代指标的局限性。

**其他相关研究**
KEYNOTE-689等围手术期试验中，所有患者都接受了根据病理风险分层制定的辅助治疗。在这些研究中，虽然新辅助化疗联合免疫疗法提高了mPR/pCR的发生率，但目前的前瞻性数据尚不足以证明可以借此省略术后治疗。先前的诱导化疗试验也表明，仅实现mPR或pCR并不能保证总体生存益处。因此，在缺乏随机化数据的情况下，调整标准的多模态治疗方案可能会影响长期疗效。在头颈癌中，局部区域复发会导致较高的发病率和有限的补救机会，因此省略辅助治疗的证据要求很高。现有的数据支持继续通过设计良好的临床试验谨慎探索新辅助化疗联合免疫疗法的应用。然而，在这些试验结果明确之前， multidisciplinary团队在考虑省略辅助治疗时应保持谨慎，尤其是对于那些对新辅助化疗反应良好的黏膜HNSCC患者。

**Bourhis等人的研究**
NIVOPOST-OP是一项随机、开放标签的三期试验，评估了在手术切除后给高风险口咽鳞状细胞癌患者添加PD-1抑制剂纳武利尤单抗与单纯使用顺铂和放疗的疗效。该研究纳入了具有以下高风险病理特征的患者：淋巴结转移、显微阳性切缘、4个或更多受累淋巴结或多灶性神经周围浸润。实验组患者接受了10个周期的纳武利尤单抗治疗，开始于辅助放疗前1个周期，随后进行66 Gy放疗/100 mg/m2顺铂治疗，共持续6个月。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。2018年10月至2024年7月期间，共有680名患者参与了这项研究。其中，口腔肿瘤占多数（385例，58%），绝大多数患者具有阳性切缘或淋巴结转移。在分析了PD-L1评分的患者中，11-14%患者的PD-L1评分低于1，45%的患者为IVb期。两组患者接受放疗的剂量、手术至放疗的时间以及顺铂累积剂量相似。实验组的患者中3级治疗相关不良事件发生率相同（68% vs 72%），4级不良事件发生率分别为30%（实验组） vs 16%（对照组）。中位随访时间为30.3个月时，实验组的DFS显著优于对照组（HR 0.76，95% CI 0.60-0.98；P = 0.034）。这种益处主要归因于局部复发风险的降低。亚组分析显示，所有患者亚组中实验组的DFS均优于对照组。这些结果表明，即使在病理上达到缓解的患者中，省略推荐的术后放疗也与较差的无复发生存率相关。

**总结与讨论**
新辅助治疗在可切除头颈鳞状细胞癌中的复兴反映了免疫疗法在根治性治疗中的整合趋势，这一趋势得到了近期围手术期试验的支持。然而，HNSCC是一个生物学多样性较高的疾病群体，不同类型的疾病具有不同的自然病程和系统治疗反应性。病理缓解已成为评估新辅助疗法疗效的重要指标。虽然新辅助治疗联合免疫检查点抑制剂似乎增强了病理缓解效果，但核心问题仍然是：能否安全地根据病理反应来决定辅助治疗的省略或减量。这些结果提醒我们，在HPV阴性疾病中尤其需谨慎。此外，细胞毒性化疗可能会加速肿瘤减少并促进抗原释放，但并不能确保持久的免疫介导的肿瘤控制。此外，像肺癌试验一样，影像学反应并不能可靠地预测病理反应，这凸显了传统影像学方法作为肿瘤清除替代指标的局限性。

总的来说，新辅助治疗在可切除头颈鳞状细胞癌中的应用仍需进一步验证。在尚未有足够证据支持的情况下，应根据患者的具体临床情况来决定是否省略辅助治疗。对于头颈癌患者，尤其是那些对新辅助治疗反应良好的患者，应继续进行审慎的研究。NIVOPOST-OP研究中观察到的仅限于局部复发的益处令人困惑，这与KEYNOTE-689研究的结果相反，在KEYNOTE-689研究中，围手术期使用pembrolizumab主要降低了远处转移的发生率。这些有趣但相互矛盾的发现强调了持续进行转化研究和临床工作的重要性，以充分理解免疫调节的作用机制，最大化疗效，并减少发病率。最终，NIVOPOST-OP各组之间的总生存期比较将至关重要，有助于确定该方案应在多大程度上纳入标准治疗实践中。在针对黑色素瘤的SWOG 1801试验中，术后免疫疗法的效果不如围手术期免疫疗法；这一关于免疫疗法时机的问题在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）研究中同样相关。

Frank等人进行了一项关于美国口咽癌患者接受质子放射治疗与光子放射治疗的 multicentre、随机、开放标签、非劣效性三期试验（《柳叶刀》，407(10524)，174-184）。Thomson等人进行了一项关于口咽癌的质子束治疗的三期、随机对照试验（《柳叶刀》，407(10535)，1259-1275）。

**总结：**
这项由MDA领导的试验是一项随机、多中心、三期、非劣效性研究，招募了符合AJCC第七版III或IV期OPSCC（口咽鳞状细胞癌）的患者。患者以1:1的比例被随机分配到强度调制放射治疗（IMRT）或强度调制质子治疗（IMPT）组，两组均接受同步系统治疗。在随机分配前已确定了放射治疗的目标区域。一旦随机分配后，如果IMPT组患者的保险方拒绝支付质子治疗费用，或者IMRT组患者拒绝IMRT并选择IMPT，允许患者转换治疗方式。每个研究地点均符合NRG标准，主要由首席研究员审核前五例患者的治疗计划。治疗医师可以根据需要进行适应性重新规划。原发性病灶接受33次分割、每次70 Gy的放疗，同时进行双侧选择性颈部淋巴结照射。该试验的主要终点是无进展生存期（PFS），其他预设的次要终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期和患者报告的生活质量。不良事件评定使用的是国家癌症研究所的CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）4.0版本。假设PFS在3年时的非劣效性阈值为9%；零假设（IMRT劣效）为HR ≥1.535，备择假设（IMRT非劣效）为HR <1.535。样本量为440例时，最终分析的统计功效为80%，I型错误率为0.05。在招募440例患者后进行的中期分析中，数据安全监测委员会因达到PFS非劣效性标准而停止了患者入组。所有PFS和OS的估计均基于ITT（intention-to-treat）分析。

与MDA试验类似，TORPEdO试验也是一项随机、多中心、三期、开放标签的研究，该试验在20家英国NHS医院进行。符合条件的患者是新诊断的局部晚期OPSCC患者，适合同时接受化疗和放疗，包括双侧颈部治疗。患者以2:1的比例被随机分配到IMPT组或IMRT组。平衡因素包括随机分配的医院、原发肿瘤部位、T分期、双侧颈部淋巴结状态、p16状态和吸烟史。两组患者均接受33次、每次100 Gy的放疗，共6.5周，治疗靶区为治疗目标体积和选择性淋巴结体积。IMPT在两家专业医院（The Christie医院、曼彻斯特医院和伦敦大学学院医院）进行，而IMRT则在转诊医院进行。所有患者在放疗的第1天和第22天接受100 mg/m2的顺铂治疗，如有需要可替换为卡铂。靶区和风险器官（OARs）的确定和计划遵循标准化优先级。治疗期间根据预定的剂量学标准进行放疗重新规划。独立放射治疗质量保证小组对所有研究地点进行了前瞻性审核。两个共同主要终点在化疗放疗后12个月进行评估：（i）是否依赖胃造口管或CTCAE 3级体重下降（相比基线增加≥20%）；（ii）华盛顿大学生活质量（UW-QoL）的物理综合评分（吞咽、咀嚼、言语、味觉、唾液和外观）。共同主要分析使用了修正后的ITT（modified ITT）人群，排除了在12个月内复发、死亡或退出研究的患者。样本量为201例时，检测到临床终点比值比的效力为80%，检测到UW-QoL评分改善8分的效力为86%，双侧α值为2.5%。Bonferroni校正控制了两个共同主要终点的家族I型错误率为5%。

**MDA试验和TORPEdO试验的对比：**
- **MDA试验**：442例患者于2013年10月至2022年5月期间入组。12%的患者接受了诱导化疗，91%的患者同时接受了基于铂类的化疗，9%的患者接受了每周一次的西妥昔单抗治疗。共有101例患者因IMPT组保险方拒绝支付费用或IMRT组患者选择继续接受IMPT而转换治疗。两组的中位随访时间为3.14年。IMRT组和IMRT组在3年时的PFS分别为82.5%和83.0%，5年时分别为83.0%和76.2%，因此证明了IMRT的非劣效性。IMRT组和IMRT组在3年时的OS分别为92.2%和90.9%，5年时这一差距进一步扩大至90%和81%。在PP人群中，5年时的OS分别为81.2%和76.8%（P = .011）。IMRT组的5年OS较高（91.8% vs 82.2%，P = .057）。IMRT组的3级或4级淋巴细胞减少更常见（89% vs 76%）。治疗开始60天后，IMRT组依赖胃造口管的比例为26.8%，IMRT组为40.2%。

**TORPEdO试验**：205例患者于2020年2月至2023年6月期间入组。几乎所有患者（97%）接受了指定的治疗，两组均完成了44天的放射治疗疗程。69%的患者接受了两个周期的顺铂治疗，25%的患者使用了卡铂替代顺铂。中位随访时间为28.3个月。两个共同主要终点均未显示IMRT的优势。IMRT组在12个月时依赖胃造口管或出现CTCAE 3级体重下降的比例分别为18%和7%（调整后的OR为2.80，P = .079）。这种差异主要由体重下降引起，因为两组在12个月时依赖胃造口管的比例较低且相同。IMRT组在12个月时的UW-QoL物理综合评分为78.3，IMRT组为77.1（差值为1.3分，P = .56）。敏感性分析在所有预设和事后情景下均支持这些主要发现。在理论上最可能从质子治疗中受益的亚组中，两组之间的UW-QoL物理综合评分相似。

**两组的比较：**
- **IMRT**组的急性3级放疗相关事件较少（50% vs 72%，P = .0035），这主要是由于黏膜炎（37% vs 54%）和吞咽困难（12% vs 24%）的发生率较低。然而，这种急性优势并未持续。IMRT组在晚期3级放疗相关事件方面略多（25% vs 14%，P = .081），主要是由于体重下降和听力损害。12个月时的MDADI综合评分和EORTC QLQ-C30全局健康评分几乎没有差异。
- 在预定的正常组织并发症概率模型定义的富集亚组中，两组之间的UW-QoL物理综合评分相似。
- 在预计划的分析中，多个预设和事后敏感性分析评估了数据缺失假设的稳健性。因此，如果TORPEdO研究在各个治疗组中继续显示出相似的生存期（OS），那么可能是与保险相关的问题干扰了MDA试验的结果。DAHANCA-35试验的结果也将有助于回答质子治疗是否具有生存期益处的疑问。一如既往，在进行跨试验比较时需要谨慎，因为这三个试验的入选标准并不完全相同。除了进一步明确MDA试验中观察到的生存期优势的本质外，这两项研究的后续发表结果还将为我们提供关于患者治疗体验和成本效益的洞察。到目前为止，只有TORPEdO发布了患者报告的结局数据。在TORPEdO研究中，UW-QoL身体子量表（包括唾液、味觉、咀嚼、吞咽、外观和言语在内的综合指标）、MDADI综合评分、EORTC QLQ-C30全球健康量表以及性能状态量表-HN的结局（不是患者报告的结局）在12个月时，IMPT组和IMRT组之间没有显著差异。UW-QoL身体子量表及其各个组成部分在所有研究时间点都进行了图表展示。在这项分析中，有迹象表明IMPT在治疗结束时在某些特定毒性反应（以及综合终点）方面具有降低急性毒性的优势；这种潜在的优势在治疗后6周内基本消失。论文中没有提供总结统计数据，而两项研究计划中的PRO（患者报告结果）和成本效益分析将进一步阐明（并可能引发更多讨论）质子治疗在这一患者群体中的作用。如果两项试验的长期随访结果证实无进展生存期（PFS）相当，并且继续显示出毒性优势主要局限于治疗期间和治疗后时期，这可能会引发关于这些有限优势是否足以抵消质子治疗潜在成本的讨论。

结论

这些发人深省的里程碑式研究的结果为我们提供了许多值得思考的问题。Zinner等人的二期研究警示了在高风险黏膜头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，新辅助化疗免疫疗法后省略辅助放疗可能带来的负面影响。NIVOPOST-OP研究表明了一种新的术后治疗选择，适用于高风险手术患者，应将其与围手术期治疗方案进行比较。

Sean M. McBride|Richard L. Bakst|Jonathan D. Schoenfeld|Sweet Ping Ng|Wai Tong Ng|Claire Paterson|Lachlan McDowell
纽约曼哈顿纪念斯隆-凯特琳癌症中心放射肿瘤科