模块化组装与性质分析：一个庞大的、形状定义的五环饱和N-杂环化合物库

《Chemical Science》：Modular assembly and property profiling of an expansive, shape-defined library of pentacyclic saturated N-heterocyclesOpen Access

　　

小分子药物发现日益应用于历史上被归类为“不可成药”的靶点，如非编码RNA和生物分子相互作用。这些复杂的界面要求配体具有更高的三维复杂性和更优的理化特征，而大型制药公司或商业供应商所拥有的典型小分子化合物库中缺乏此类特性。受对可能假设性应对这些靶点类别的新型化合物库需求的启发，研究人员报道了一个形状定义的、含吗啉的五环化合物新化学库的设计、迭代合成和全面性质表征。利用迭代锡烷基胺协议（iSnAP）试剂，研究人员发散式组装了刚性、三维多样的骨架，这些骨架在生理pH下表现出变色龙样碱性特征，优雅地平衡了水溶性与膜渗透性。对含2400个成员的虚拟化合物库的计算分析证实，它占据了一个独特的三维化学空间。此外，对合成化合物的高通量实验表征揭示了有前景的类药性质，包括广泛的水溶性、代谢稳定性、低细胞色素P450（CYP）抑制和可调的膜渗透性。尽管尚未从该化合物库中发现生物活性，但这些化合物为针对新兴治疗方式的配体筛选中的未来评估提供了坚实的化学基础。

小分子药物发现已从传统的酶和受体抑制剂扩展至历史上被视为“不可成药”的靶点，如非编码RNA、蛋白-蛋白相互作用等。这些靶点界面要求配体具备更高的三维复杂性和优化的理化性质，而现有大型化合物库难以满足。吗啉作为饱和N-杂环，其碱性可调，且能通过三维构型提高靶点选择性。在此背景下，研究人员利用迭代锡烷基胺协议（iSnAP）构建了一个形状定义的含吗啉五环化合物库，并系统评估其ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质。相关成果发表在《Chemical Science》。

研究人员以四氢吡喃酮为起始酮，结合5种双功能iSnAP试剂和24种伯胺，通过两次迭代SnAP反应和半自动还原胺化，成功制备了463个构建块组合的化合物，总计1852个五环化合物（虚拟库含2400个）。计算分析显示该库占据独特的三维化学空间。实验表征表明，这些化合物具有高水溶性、良好的代谢稳定性、低CYP抑制风险和可调的膜渗透性。尽管尚未发现生物活性，但该库为针对新兴治疗靶点的配体筛选提供了坚实的化学基础。

本研究采用的主要关键技术方法包括：迭代SnAP（iSnAP）反应构建螺环吗啉核心；半自动还原胺化在液体处理器上完成多样化；非对映异构体归属结合X射线晶体学与¹³C NMR计算预测（CREST/CENSO）；虚拟库枚举基于ECFP4指纹的Tanimoto相似性分析；ADME实验涵盖肝微粒体清除率、CYP抑制、动力学溶解度、PAMPA渗透性、log D和pK_a测定。无样本队列来源。

**库设计与合成：** 研究人员设计了以四氢吡喃酮为起始酮、5种iSnAP试剂和24种胺组成的组合库。通过第一轮iSnAP反应构建三环吗啉酮，去保护后暴露酮基，再进行第二轮iSnAP反应形成五环核心。25种吗啉1-吗啉2组合中，20种成功以克级规模合成；其余5种因1,3-二胺取代导致的β-消除而未获得。随后，20种五环酮与24种胺进行半自动还原胺化，463/480个组合成功（96%成功率），得到足够量的产物。该结果表明模块化合成策略高效，能快速获得大量结构多样的化合物。

**非对映异构体归属：** 由于X射线晶体学受结晶瓶颈限制、NOE-NMR缺乏必要相关信号，研究人员采用¹³C NMR化学位移预测与实验值对比的方法。通过CREST生成构象系综，CENSO优化并计算NMR位移，比较