机器学习辅助的分子设计实现高效19F超极化

《Chemical Science》：Machine learning-assisted molecular design for efficient 19F hyperpolarizationOpen Access

　　

可逆交换信号放大（SABRE）实现高效¹⁹F信号放大仍然困难，因为增强效果取决于多种底物特有的结构和电子因素。研究人员报道了一种机器学习辅助策略，用于识别和排序高性能¹⁹F SABRE底物。利用精炼的分子描述符，对超过180 000种氟化N-杂环化合物的化学空间进行了映射，并选择了33种代表性氟化吡啶底物进行实验SABRE筛选。随机森林分类确定了N_Sum_of_connectivity作为区分高增强与低增强底物的关键描述符。对于被归类为高增强范围的底物，采用留一交叉验证的前向逐步多元线性回归生成了一个可解释的五描述符模型，用于定量预测信号增强因子。使用六种额外底物进行外部验证，结果表明高增强候选物的预测值与实验值吻合良好。值得注意的是，3-氨基-4-氟吡啶的实验增强倍数达到7133倍，接近预测值6637倍，在无共配体条件下于1.4 T时对应约3.2%的极化度。所选择的底物还实现了15种氟化吡啶的单次扫描同步超极化。该工作流程为¹⁹F SABRE底物的数据驱动优化提供了一个可解释的框架。

论文解读：机器学习驱动的¹⁹F SABRE底物设计与优化

核磁共振（NMR）技术中，氟-19（¹⁹F）具有接近¹H的旋磁比、近100%天然丰度、极低的生物内源性背景以及超过400 ppm的化学位移范围，因此在化学与生物医学领域被广泛用作分子探针和造影剂。然而，¹⁹F NMR固有的低灵敏度限制了其在高灵敏快速检测中的应用。超极化技术通过增大核自旋能级间的布居差来提升NMR灵敏度，其中可逆交换信号放大（SABRE）因条件温和、极化效率高且可循环极化而备受关注。尽管SABRE已在¹H、¹³C、¹⁵N上实现了高极化水平，¹⁹F的极化水平仍相对较低，主要原因是已探索的含氟底物范围有限，且缺乏基于大规模分子库的系统筛选。氟化N-杂环化合物是¹⁹F SABRE的重要底物类别，其增强因子受取代基电子效应、立体效应等多种内在结构特征影响，传统试错法难以在高维化学空间中同时优化多个相互依赖的参数，导致实验筛选成本高、周期长。因此，需要数据驱动的智能策略来加速高性能底物的发现。

针对上述问题，研究人员提出了一种基于化学空间和机器学习的¹⁹F SABRE超极化工作流程。他们首先从PubChem数据库下载了超过180 000种分子量低于300的氟化N-杂环化合物，经描述符过滤后保留28个具有化学意义的二维分子描述符，并通过主成分分析（PCA）降维可视化化学空间，从中选取33种结构多样的氟代吡啶底物作为训练集进行实验SABRE筛选。实验测得不同底物的信号增强因子（SEF）差异显著，最高达6979倍，而部分底物无增强信号。随后，研究人员结合密度泛函理论（DFT）计算（B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP）与NBO、Multiwfn分析，生成了51个量子化学描述符，与RDKit描述符合并去除高度相关变量后共保留77个描述符。利用随机森林（RF）分类器，以SEF=300为阈值，通过留一交叉验证（LOOCV）评估，模型准确率达0.88，AUC为0.92，并识别出关键描述符N_Sum_of_connectivity（吡啶氮原子的局部拓扑连通性总和）。该描述符反映吡啶氮原子附近的立体位阻，其值大于2.132时底物倾向于低增强，与催化剂配位受阻的化学机理相符。L1正则化逻辑回归交叉验证进一步支持了该描述符的重要性。在分类器识别的高增强范围内，研究人员比较了偏最小二乘回归（PLS）、RF回归和前向逐步线性回归，最终采用前向逐步线性回归构建了包含五个全局描述符的多元线性回归模型：Neg_Average（平均负表面静电势）、HOMO_LUMO_Gap（HOMO-LUMO能隙）、Nu（电荷不平衡度）、ESPmax（最大静电势）和Quadrupole_Moment（分子四极矩）。该模型在训练集上R²=0.92，MAE=421，LOOCV Q²=0.74，并通过Y随机化测试排除了偶然相关性。模型解释表明，更负的平均表面静电势和更小的四极矩有利于底物与铱催化剂配位，而较大的HOMO-LUMO能隙、较高的电荷不平衡度以及能参与配位的官能团（如-OH、-NH₂）对应的更高ESPmax值均有利于增强。为了验证模型的泛化能力，研究人员选取了六种未见过的氟代吡啶底物进行外部测试，其中高增强底物的预测SEF与实验值高度一致（R²=0.93，MAE=630），而低增强底物的预测偏差较大，这与回归模型仅针对高增强底物训练有关。值得注意的是，3-氨基-4-氟吡啶的实验增强因子达到7133倍，对应1.4 T下约3.2%的¹⁹F极化度，与预测值6637倍吻合良好。最后，研究人员从训练集和外部测试集中选取15种具有高SEF且化学位移分离良好的氟代吡啶底物，在1.4 T台式NMR谱仪上实现了单次扫描同步超极化检测，所有信号在-106至-153 ppm范围内清晰分辨。

该研究融合数据科学、机器学习和SABRE实验，系统阐明了影响¹⁹F SABRE极化效率的分子因素。所建立的两阶段工作流程（先分类后回归）能够以最少的实验筛选出高性能底物，并提供可解释的结构-性能关系。论文发表在《Chemical Science》。这一框架不仅为氟代吡啶类底物的理性设计提供了高效工具，也为其他核种和数据驱动的超极化过程优化奠定了基础。讨论部分指出，扩展SABRE应用不能仅依赖具有良好配位行为的N-杂环结构筛选，辅助配体（如DMSO、DPSO、乙腈、烯丙胺）可改善弱配位底物的极化，未来应将催化剂结构、辅助配体和反应条件纳入数据驱动筛选。同时，当前高维小样本数据集限制了统计能力，未来需扩大数据规模并考虑深度学习、主动学习等策略。实际应用中，许多候选分子无法商业化获取也是重要限制。此外，采用二维/三维分子表示结合贝叶斯优化有望进一步提高预测精度。