地球丰产钛实现的自由基–碳负离子中继：1°、2°和3°苄基氯化物与CO2的羧化

《Chemical Science》：Radical–carbanion relay enabled by earth-abundant titanium: carboxylation of 1°, 2°, and 3° benzyl chlorides with CO2Open Access

　　

将CO₂催化转化为芳基乙酸具有重要研究意义，因为这些骨架广泛存在于非甾体抗炎药（NSAIDs）和精细化学品中。然而，现有方法仍受限于底物范围有限、依赖贵金属或需要化学计量添加剂。本文中，研究人员报道了一种地球丰产钛(III)催化的苄基卤化物与CO₂的还原羧化反应，该反应通过自由基–碳负离子中继机理进行。该方案适用于一级、二级和三级C(sp³)–Cl键、苄基溴化物和烯丙基氯化物，并在耐氧条件下无需镁盐添加剂即可进行。合成实用性通过克级反应和多种NSAIDs的直接一步合成得到证实。结合自由基捕获、氘标记、中间体表征和DFT计算的机理研究表明，Ti(III)促进内球氯原子夺取生成苄基自由基，该自由基被捕获、还原为苄基阴离子，随后被CO₂捕获，从而规避了金属中心直接活化CO₂的困难路径。

二氧化碳（CO₂）作为丰富、廉价且原子经济的C1合成子，其催化转化为高附加值化学品对可持续碳资源利用具有重要意义。芳基乙酸骨架广泛存在于非甾体抗炎药（NSAIDs）和精细化学品中，而苄基卤化物因廉价易得被认为是构建该骨架的理想亲电前体。然而，现有的苄基卤化物羧化方法——包括过渡金属催化、光催化和电催化——仍面临底物范围窄（尤其对苄基氯化物和三级底物）、依赖贵金属、空气/水敏感、需要化学计量添加剂或牺牲电极等问题。地球丰产金属钛具有低毒、低成本及可及的多氧化态，但以往钛配合物多用于化学计量直接活化CO₂，难以实现催化循环。因此，利用三价钛的单电子还原能力活化有机卤化物以绕过直接CO₂活化，为CO₂羧化化学提供了新思路。

研究人员在《Chemical Science》上报道了一种钛(III)催化的苄基卤化物还原羧化反应，通过自由基–碳负离子中继机理，将CO₂高效转化为芳基乙酸。该方法适用于一级、二级和三级C(sp³)–Cl键、苄基溴和烯丙基氯，在耐氧条件下对二级和三级底物无需镁盐添加剂。克级反应及萘普生、氟比洛芬、biprofen、布洛芬等NSAIDs的直接一步合成证实了其实用性。这一策略利用地球丰产钛的单电子反应性，规避了金属中心直接活化CO₂的高能量障碍，为CO₂增值转化提供了可行的互补路径。

为开展研究，研究人员主要采用了以下关键方法：反应条件系统优化、底物范围考察、克级放大与衍生化实验、自由基捕获（TEMPO、PhSeSePh及DMPO-EPR）、氘标记实验、高分辨质谱（HRMS）中间体检测、X射线晶体学以及密度泛函理论（DFT）计算。这些手段共同用于建立反应机理并验证关键中间体。

研究结果部分：

（1）反应条件优化。以(1-氯乙基)苯为模型底物，通过系统筛选确定最优条件为CpTiCl₃（10 mol%）、Mn（6.0 equiv.）、DMF溶剂、40 °C反应12小时，目标产物2a产率87%。对照实验表明，空间位阻更大的Cp₂TiCl₂几乎无活性，电子丰富的Cp*₂TiCl₂仅产8%，而还原剂Mn被Zn替代时反应完全停止。缺少Mn、钛催化剂或CO₂均无产物，证明三者不可或缺。

（2）二级和三级苄基氯底物范围。二级苄基氯（2a–2o）普遍适用，芳环上取代基的电子性质影响明显：吸电子基团（EWG）底物通常比给电子基团（EDG）产率更高；α位双芳基取代时效率进一步提升（2k、2l分别达92%、94%）。三级苄基氯中，单苯基底物2p仅产8%，伴随74%自偶联产物，说明苄基自由基形成后进一步还原为碳负离子效率较低；但具有显著位阻的三级苄基氯（2q–2t）仍能以中等产率得到羧化产物。该方法还实现了萘普生（80%）、氟比洛芬（86%）、biprofen（84%）和布洛芬（40%）的直接合成。

（3）一级苄基卤化物底物范围。一级苄基氯在标准条件下产率中等（4a，58%），添加MgCl₂并降低Mn用量后产率提升至76%。多种对位取代底物耐受良好，三氟甲基（4e，76%）、氰基（4f，84%）、醚键（4h，62%）等官能团均兼容；间位和邻位取代底物、稠环和杂芳环底物也能顺利转化。还原敏感的乙烯基（4s，52%）和酯基（4t，56%）同样耐受，体现了良好的化学选择性。该方法还以71%产率合成了洛索洛芬关键中间体4u。苄基溴类底物（4v–4y）可参与反应，但含杂环的苄基溴（4z）仅产10%，仍有优化空间。

（4）合成应用与衍生化。烯丙基氯5在标准条件下以54%产率得到产物6a，区域选择性为1:1。在受控O₂存在下，产物2a仍以70%产率获得，表明体系具耐氧性。克级合成2-苯基丙酸2a获得81%分离产率。该体系还能活化sp²碳–碘键，使4-碘苯甲醚羧化得到64%产率的芳基羧酸。从底物1a出发的一锅羧化/甲基化得到酯7（62%）；产物2k经两步亲核取代转化为烟碱受体抑制剂adiphenine 8。

（5）机理研究。自由基捕获实验显示，加入TEMPO后得到加成物9且目标产物完全抑制；二苯二硒醚存在时检测到苯硒基加合物10，2a产率从87%降至36%。以Zn为还原剂的平行EPR实验中，DMPO捕获到α-甲基苄基–DMPO加合物（g=2.0186，A_N=14.6 G，A_H=20.1 G），证实苄基自由基中间体。在Ar气氛和D₂O条件下，还原脱卤产物11的氘掺入率最高达97%，证明苄基阴离子中间体存在。HRMS在反应液中检测到苄基–钛配合物12，且独立合成的类似物13在标准条件下可转化为羧化产物4a（24%），进一步支持苄基阴离子途径。DFT计算表明，Ti(III)通过内球机理夺取氯原子的能垒仅12.6 kcal mol^?1（相对于IM1为ΔG?=4.9 kcal mol^?1），而Ti(III)直接单电子转移还原CO₂生成CO₂^•?的能垒高达61.4 kcal mol^?1，排除了路径b。

总结讨论：实验与计算证据共同支持如下催化循环：CpTi^IVCl₃被Mn还原为CpTi^IIICl₂，其通过内球电子转移夺取氯原子释放苄基自由基；自由基被另一分子CpTi^IIICl₂捕获形成苄基钛(IV)中间体IM3；IM3再经Mn还原生成苄基阴离子，同时再生CpTi^IIICl₂；该阴离子亲核进攻CO₂，经酸性后处理得到芳基乙酸。内球C–Cl键活化是动力学决定性步骤，而Ti(III)直接活化CO₂的途径在动力学和热力学上均不利。

翻译研究结论部分：研究人员开发了一种钛(III)催化的苄基卤化物与CO₂的还原羧化反应，该反应通过自由基–碳负离子中继路径进行。该方法的关键特征——广泛的底物范围（一级、二级和三级C(sp³)–Cl、苄基溴和烯丙基氯）、耐氧性以及二级和三级底物无需盐添加剂——解决了CO₂羧化化学中长期存在的几个限制。氟比洛芬、萘普生和布洛芬的直接合成说明了该方案在药物合成中的实际意义。机理上，实验和计算证据共同揭示，Ti(III)的内球氯原子夺取是动力学决定性步骤，随后是自由基捕获、碳负离子形成和亲核CO₂捕获。这项工作表明，利用地球丰产钛的单电子反应性而非其直接活化CO₂的能力，为CO₂增值提供了一条可行且互补的策略。未来工作将集中于将该概念扩展到其他类亲电试剂，并发展不对称变体以实现对映选择性羧化。